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細胞叛逆者

作者:羅伯特·溫伯格
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        第一章害群之馬:基因、細胞及癌的性質
  癌症,它幾乎肆虐橫行在人體的每一個部位。腫瘤襲擊大腦和臟腑、肌肉和骨骼。有一些潛移默化,有一些則來勢洶洶。人體組織中出現腫瘤意味著正常功能毀於一旦,大廈將傾,混亂不堪。人體的生物機制原本是如此完美、精密、妙不可言,然而這一切都因癌症發生了令人沮喪的變化。無論癌症在何處現身,它們總是以外來生命形式的面目出現,鬼鬼祟祟地潛入人體,然後在人體內啟動毀滅之旅。然而這只不過是一種假象:真相遠比它複雜、有趣。
  腫瘤並非入侵的外敵。它們和構建人體組織的物質系出同門。腫瘤同樣是人體細胞築就的噩夢,它們侵蝕生物秩序,破壞生物功能,假如一路綠燈,所向披靡,它們將令整個複雜的生命體系土崩瓦解。
  細胞是怎樣組合成人體組織的呢?想來該是有一些技藝高超的建築師監督著成群工人各就各位,形成或正常或惡性的組織吧?事實上,這種發號施令、調遣細胞排列組合的角色並不存在。人體組織的複雜性來源於構築大廈的每一塊磚石——個體細胞本身。變化自下而上地發生著。
  正常細胞和腫瘤細胞都知道自己的使命。每一個細胞都攜帶著自己的程序,告訴自己何時成長、何時分裂、如何和別的細胞聯手構造器官及組織。我們的身體就是由高度自治的細胞組成的極為複雜的社會。作為一個完全獨立的個體,每一個細胞都各具特質。
  正是在這一領域,我們發現了驚人的協調,同時又蘊涵著巨大的風險。無數細胞戮力同心創建了統一的、協調一致的人體,這是多麼美妙啊!然而,由於缺少一個俯瞰眾生的總建築師,生命體又是處在怎樣的危險中啊!數以兆計的工人完全自治,混亂自然難以避免。通常情況下,細胞們行為規範,熱心公益,人體秩序井然。但是,在器官或組織內部,偶爾會有那麼一個細胞特立獨行。這時,人們避之惟恐不及的災難——癌症來臨了。
  在人們不經意之間,多數腫瘤已發展成擁有幾十億個甚至更多細胞的龐然大物。一個腫瘤內的細胞在很多方面,諸如外形、生長特性、新陳代謝,都和它們在正常情況下的表現大相逕庭。突然之間出現了這麼一大幫怪異的細胞,說明存在著集體倒戈的現象,有幾百萬個正常細胞一夜之間投入了腫瘤體的麾下。
  可是,這又是假象。腫瘤的形成是一個曠日持久的過程,常常要持續幾十年的時間。所有的腫瘤細胞都是同一個先祖、一個存活在腫瘤體顯山露水之前許多年的祖先的直系後裔。這一個離經叛道、恣意妄為的細胞,它在人體的某個組織內開始了自己獨特的生長道路。自此以後,是它自身內部的程序而不再是周圍細胞群體的需要決定著它的擴張行徑。
  所以,不是幾百萬個新生力量,而是一個始作俑者,產生了數目巨大、一脈相承的叛亂後裔。腫瘤中那幾十億個細胞同它們叛逆的祖光如出一轍,它們對於周圍組織的健康成長毫無興趣。同先祖一樣,它們抱定一個宗旨:快快成長,快快裂變,無限擴張。
  這些細胞製造的混亂說明,讓人體內每一個細胞自作主張是極其危險的。然而,6億年來, 不獨人體,所有複雜的多細胞生物都是這麼構造的。有鑒於此,我們認識到,癌症並不是摩登禍患,而是從古至今所有多細胞生物體共有的危難。實際上,想想人體內那數以兆計的細胞,癌症沒有在我們漫長的人生旅途中頻源亮相已經是一個奇跡了。體內藍圖為了理解腫瘤生長的方式,我們必須瞭解構成腫瘤的細胞。純潔的個體細胞為什麼一反常態、胡作非為起來?概言之,正常細胞或者癌細胞,它們怎麼能知道何時開始生長?難道細胞有自我意識嗎?如果答案是否定的,那麼在人體細胞內部,究竟是何種複雜的決策機制決定細胞的生長、休眠或者死亡呢?
  本書的焦點問題是正常人體細胞擁有的內部機制。這種機制告訴細胞如何、何時成長並與其他細胞聯手創造功能高度協調的人體組織。不同細胞攜帶的程序反映了它們各自行為的複雜生物方案及藍圖。我們將會看到,當癌症發生時,這種內部程序起了變化。只有理解了這種程序的正常及缺陷狀態,我們才能弄懂驅策癌細胞的動力。
  人體內有幾百種細胞。不同種類的細胞聚合形成不同的組織和器官。鑒於細胞個體的差異性,我們可能會猜測,由於每一種細胞都攜帶著不同的方案,每種方案都指示著獨特的成長以及構築組織的能力,因此人體內存在著數目巨大的方案群。直覺令我們誤入歧途。事實上,儘管人體內不同部分——不論大腦、肌肉、肝臟還是腎臟——一的細胞外表各異,但它們又非常相似,出人意料地攜帶著一模一樣的藍圖。
  這種同一性可以追溯到它們的共同起源。如同腫瘤細胞一樣,正常人體細胞也源自一個共同的祖細胞。它們屬於一個大家庭,彼此有著血緣關係,通過反覆生長、分裂,受精卵從單細胞變成了幾萬億個細胞,形成了整個人體。一個成年人體的細胞數量——超過了幾十萬億——遠遠超乎人們的想像力。
  指引著人體細胞的藍圖最初見諸於早先的受精卵,而後代代相傳。實際上所有的人體後代細胞都不變地繼承了這一藍圖。可是,儘管幾萬億個細胞擁有同一套行為規範體系,它們的外表、行為仍然大異其趣。在細胞共同的內部藍圖與它們還異的外表之間,有著驚人的悻離。看來外表並不能告訴我們多少指引細胞生命軌跡的內部程序。
  單一、共同的規劃怎會產生如此差異呢?在過去的幾十年裡,人們找到了一個簡單的答案:人體細胞攜帶的複雜的主導規劃中,含有的信息量大大超出了單個細胞可能利用的數量。單細胞有選擇地對待它們擁有的共同藍圖。從巨大的信息庫中讀取某些特定信息來設計自身行為。這種選擇性的閱讀方法使得全身每一個細胞都各具特色,和它們的親戚們(無論親疏)涇渭分明。
  卵子受精後不久就開始分裂,而後它的兩個女兒繼續這一過程。隨後的胚胎發育過程則是細胞的瘋狂生長和分裂。受精卵產生的最初幾代細胞看上去極其相似;它們緊密結合成一個無差別、同根生的細胞簇,形成一個細小的漿果。伴隨著胚胎的發育進程,這些細胞的後代開始顯露出差異。它們開始分化為肌肉、大腦或者血液細胞群的成員。這一個選擇不同命運的過程——差別化過程——是人體發育的核心秘密,也是纏繞在研究者們胸中的不解之謎。
  胚胎一隅的某個細胞讀取了產生血紅蛋白的基因指示,成長為一個血紅細胞;別處的某個細胞考慮了製造消化□的信息,變成了胰腺的一部分;還有一個細胞學會了如何釋放出電信號,成為大腦的一分子。
  胚胎細胞有選擇地讀取基因內容從而選擇了調異的性狀,這一決策並非是細胞必須作出的惟一重要決定。在它的基因藍圖中,它尚需考慮另一個舉足輕重的議題:何時開始生長、分裂,何時又該駐足休息。
  這些關於成長的指令不僅在早期、而且在以後相當長的時間內仍有重要意義。在大多數成熟組織內部,細胞不斷地新陳代謝。事實上,一個成熟組織維持正常構造的能力,取決於前仆後繼的機制,即由大量候補者的生長來補償前任細胞的偶爾缺失。如果候補者過少,組織會枯萎衰竭。如果候補者太多了,組織又會擴張出正常界限,也許會畸變成腫瘤。適度控制細胞的擴張是非常重要的,這一任務貫穿生物體的一生。
  要理解癌症,我們必須搞清正常細胞的內部藍圖是如何告訴他們開始繁殖的時間,我們必須明白癌細胞的藍圖是如何發生了錯亂。癌症的根源就在於這一藍圖。基因的數目, 一直存在爭議。最確切的估計大概在7萬一10萬之間。這些基因共同組成的基因庫,就是被稱作人類基因組的總體藍圖。
  藍圖一詞意味著精確、嚴謹、一絲不苟。斟酌後確定的藍圖可以避免秩序混亂。生物學家們很早就意識到這種藍圖的存在,儘管那時他們對於細胞的內部機制所知寥寥。人們最初將藍圖同整個生物體聯繫在一起,以後才發現藍圖對於單細胞的生存也是不可或缺的。
  19世紀中葉,奧地利修土格雷戈爾·孟德爾(GregorMendel)確立了生物體遺傳原理。他著重研究豌豆屬植物基因性狀的傳遞——例如花的顏色、種子的性狀。他的研究成果一度湮沒,在20世紀初能夠重見天日要歸功於三位遺傳學家。後世所稱的孟德爾遺傳定律以幾個簡單概念為基礎。首先,從豌豆屬植物到人類,所有複雜的生物體都通過同一種遺傳機制將基因從父母傳遞給子女。其次,一個生物體的性狀在理論上可以分解為大量獨立性狀的組合,譬如豌豆花的顏色和豆粒形狀、人類眼珠的顏色或者身高。再次,每一性狀都可以追溯到通過有性繁殖由父母傳給子女的某些肉眼不可見的信息包的作用結果。這些信息包的有效傳遞使得子女能夠取得與其父母極為相似的性狀。
  這種信息包被稱作基因;每一個人類基因都擔負著組建一種人體性狀的功能。隨著我們對基因的瞭解越來越多,很顯然,人體的所有領域,直到肉眼不可見的單細胞的內部工作機制,都是由個人從他(她)的父母處承襲的基因決定的。它說明所謂的總體藍圖就是基因的大匯合。
  我們已經知道,藍圖基因並不是存放在人體某個單一的中樞庫房內。相反,幾萬億個細胞中的每一個都攜帶著全部藍圖的一份完整副本。這一簡單事實迫使我們重新考慮,在複雜的生物體內,基因是如何組織其內部構造的:基因直接控制著細胞個體的行為。在自身基因的操縱下,單細胞同其他所有細胞共同創建了生物體的形式和功能。因此,整個生物體的複雜性正代表了體內所有個體細胞的行為總和。也就是說,主導細胞活動的基因組就是控制生物體外觀和行為的那個基因組。
  長久以來,圍繞組成人類遺傳藍圖的不同信息包——個體基因——的數目,一直存在爭議。 最確切的估計大概在7萬一10萬之間。這些基因共同組成的基因庫,就是被稱作人類基因組的總體藍圖。
  基因組分為不同的基因部門,這一事實產生了幾個後果。如前所述,細胞可以在它的基因庫中,從書架上有選擇地抽取書卷——不同的基因——來閱讀。此外,由於信息包是由父體或母體傳遞給子女,它們彼此之間是獨立的。這就能更好地解釋為什麼我們繼承的是父母各自擁有的某些基因了。受精卵的基因庫是此前父母各自擁有的基因的混合。
  然而將基因描述為信息包還是不能使人滿意,因為這種想像缺乏物質基礎。我們遲早要涉足基因的物質內容。同生物體的其他組成部分一樣,基因也是物質實體,因此它必然表現為可識別的各種分子。
  自1944年起,我們知道了基因的物質表現是DNA(脫氧核糖核酸)分子。DNA分子攜帶有遺傳信息。 它們的結構非常簡單:每個DNA分子都是由兩條相互盤繞的鏈組成的雙螺旋。每條鏈都是由單一成分首尾相接縱向排列構成的長聚合物,為討論方便,可稱此單一成分為鹼基。
  DNA鹼基有四種——A、 C、G、T「。重要的是這四種鹼基可以任意組合。鹼基序列決定了DNA的信息內容。鹼基可以無限地排列組合,相應地,DNA鏈可以長達幾千萬個鹼基。從這樣一條長鏈中截取一個片段,就是特定的鹼基序列,例如ACCGGT.一CAAGTTTCAGAG. 現代基因技術使得我們能夠通過」DNA測序「過程發現鹼基序列。迄今為止,從細菌、蠕蟲、蒼蠅到智人,人們已經確定了不同生物體的幾千萬種鹼基序列。
  DNA鹼基序列的變化多端意味著,在理論上,DNA分子足以容納任何信息,無論生物信息還是其他。初初一看,僅僅四個字母的組合提供的信息攜帶能力非常有限,但實際上,四個字母已經綽綽有餘。摩爾斯電碼三個字符(點「·」,破折號「一」,空格「『),計算機二進位制代碼的兩個字符(0和1)同樣有無限的信息存儲能力。
  DNA雙螺旋事實上攜帶著兩套遺傳信息, 相互盤繞的兩條鏈各帶一套。自1953年詹姆斯·沃森(JamesWatson) 和弗朗西斯·克裡克(FrancisCrick)劃時代的發現以來, 我們知道雙螺旋一條鏈中的A總是與對面那條鏈中的T對應;C則必然對應著G. 因此一條鏈上ACCGGTCAA序列將與另一條鏈上的互補序列TGGCCAGTT相互盤繞。
  由一鏈的鹼基序列能夠推知另一鏈上的序列,因此一條鏈攜帶的信息也體現在另一條鏈中,雖然表現為互補語言。這種信息儲備有很多益處,其中最重要的是螺旋因之能夠被複製。尤其如圖1.1所示,兩部分各自可以作為獨立的模板來複製新的互補序列,新序列再包裹著自己的模板。結果,兩個雙螺旋子體彼此之間、以及同它們的雙螺旋母體之間,都是一模一樣的。
  當細胞生長、分裂時,鹼基序列的複製顯出其重要性。在此過程中,一個母細胞把精確複製自身DNA螺旋的能力賦予它未來的子細胞。母子傳遞使最初受精卵DNA中含有的遺傳信息在幾百回合的細胞分裂過程中連續傳遞給幾十億個後代細胞,這些細胞最終形成成年人體。
  那麼抽像的基因概念究竟是如何同DNA分子的物質結構聯繫起來的呢? 細胞染色體中包含的DNA雙螺旋常常有幾億個鹼基對的長度。 這些鹼基長鏈按其信息區劃可以分成不同部分, 每一區劃構成一個基因。一個普通的人類基因由幾萬個DNA鹼基組成。在四個字母代碼組成的鹼基序列中,有某些標點符號標誌著基因的始終。在英文中,句首是一個空格再加一個大寫字母;基因的開頭則是一個特別的幾千個鹼基組成的短序列。同樣,英文句子用句號結尾,基因尾部也有其獨特的鹼基序列起著標點符號的作用。在螺旋鏈上,一個基因的結尾後,標誌下一個基因開端的標點序列之前,往往有一個由好幾干個鹼基組成的序列,這個序列是無意義的遺傳雜音。
  人類基因組的全部信息內容由30億個鹼基對組成的DNA序列組成,可分為7萬一10萬個代表不同基因的區域。這些基因以不同組合在我們的細胞內工作,創造出結構極其複雜的人體,包括大腦這個高度精密的器官。
  基因、 DNA雙螺旋、鹼基序列的故事為我們理解人類、甚至是地球上所有的生命形式提供了一把金鑰匙。但我們在此關注的,僅僅是這一複雜集合中的一小個片段,即人類的癌症。我們可以略過基因是如何指令細胞組合構成組織和器官這個艱難的問題,而把注意力集中在基因是怎樣影響個體細胞的成長行為這個範圍比較小的問題。
  因此我們收攏視線,聚焦控制個體細胞生長的一小部分基因。這些基因將直接引導我們進入癌症問題的核心,它們揭示了癌症的起源,終有那麼一天,它們也將給我們指出戰勝癌症的光明道路。
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  第二章 癌症起源的線索:外部世界如何影響細胞內部
  為了理解癌症的根源,讓我們先放下對於細胞和基因的討論,轉向另一個截然不同的方向,即研究、描述人類及人類所患疾病的科學——流行病學。流行病學者研究大範圍人群中的發病情況,癌症流行病學家更是著力研究不同人群中的癌症發病率。他們的工作幾乎總是由這樣一個核心問題推動著:不同行為或環境究竟是怎樣影響某種癌症的發病率的呢?癌症發病率成為有趣的科研主題還是晚近的事。癌症直到19世紀仍是相對罕見的病種,這一點從癌症主要發生於老年人的事實可以得到解釋。在19世紀早期,許多歐洲國家的人口預期壽命只有35歲。許多人在生命的稍後時刻或許將罹患癌症,但他們很早就因傳染病、營養不良或者意外事故走完了短暫一生。
  至於極少數遭遇癌症的個案,大多將其歸結為偶然事件或者上帝的旨意。但是,自18世紀最後10年來,積累的某些證據引出了另外一種見解:癌症的發生與患者的特殊經歷或者生活方式有關。有些醫生開始記錄發生於特定人群的特定腫瘤,然後提出了這一新思想。
  其中最有名、或許也是最早的發現,是由倫敦醫生珀西瓦爾·波特(perCIV.lp.ti)在1775年提出的。他描述早年曾幹過掃煙囪活計的男人患上陰囊癌。波特提出了首例其發病與特殊因素或環境有密切關係的癌種。不久,亦在倫敦,一個外科醫生報道,吸鼻煙散見於19世紀的各種報道強化了這種觀點。德國東部的瀝青鈾礦上,礦工們患肺癌死亡,而該病在大量社會人口中都極為少見。到了20世紀初,那些與新發現的X線打交道的人被發現易患皮膚癌和白血病。 那些在手錶指針上塗抹發冷光的鐳的婦女,因為常常舔刷毛,經診斷患有舌癌。自20世紀50年代早期始,吸煙人群的肺癌發病率日漸上升,通常要比不抽煙的人群高上20至30倍。
  不同國家之間癌症的發病率也有巨大差異。非洲某些地方肝癌的發病率18倍於英國。日本人患胃癌的概率11信於美國人。美國人結腸癌的發病率是非洲某些地方的10到20倍。這些顯著差異並非遺傳易患性所致。當人們從世界某地遷居至另一地,他們的孩子很快呈現出新居所在地的典型癌種的高發率。
  以上情況清楚說明,對許多癌症來說,人體組織未受激惹的自發崩潰這一解釋已難以令人信服。另一種理論更有說服力:影響人體的外部因素——生活方式、飲食習慣或者環境——在癌症的發病中扮演著重要角色。發端於20世紀初的這場思想大轉變同影響人們對傳染病理解的另一次革命不謀而合。19世紀的最後幾十年內,羅伯特·科赫和路易·巴斯德發現許多致命惡疾可以追溯到特殊、偶然的因素:細菌和病毒。從此,人類的疾病不再是隨機、變幻莫測的自然力的作用,而是有其特殊的可知病因。
  這一重大突破使我們能重新定義、闡明癌症問題。現在我們可以用更確切的語彙來表述癌症之謎:究竟生活方式和飲食習慣是珀怎樣具體影響體內深處的組織行為的呢?要揭開此謎團,必須描述正常和癌變的細胞個體,以及細胞內部驅使其生長的機制。這樣化繁為簡——將複雜現象濃縮成單一的根本機制——很快成為當代癌症研究的中心議題,而且直到20世紀末,仍將是它的榮耀。癌症因子和靶基因有關癌症不是人體組織隨機、自發的惡化而是被激活的這一觀點,根本上改變了許多癌症研究人員的思路。如果是外部因素激發了癌症,也許我們可以識別這些因素,研究它們的活動機制。也許,從最初的致癌因子到癌症產生這一整個過程都能被揭示。因此,直到19世紀末,全世界的科學家都試圖在實驗動物——小鼠、大鼠、兔子——身上再現癌症。年復一年,卻無一成功。
  在20世紀的第一個10年,日本首次獲得成功。山際克三郎從歐洲掃煙囪工人的早期研究中獲得了啟示。最初珀西瓦爾·波特發現倫敦掃煙囪工人陰囊癌發病率很高,但是幾十年後,其他人的研究發現,歐洲大陸的掃煙囪工人陰囊癌的發病率要低得多。看來這種差異與個人衛生習慣有關。英國的掃煙囪工人同他們許多18世紀的同胞一樣極少洗澡,而歐洲大陸上的掃煙囪工人則經常洗澡。看來倫敦煙道裡粘在英國掃煙囪工人皮膚上的雜酚焦油,如果不很快洗掉,會導致癌症。
  相應地,山際在兔子的耳朵上反覆塗抹煤焦油。好多個月後,兔耳上生了皮膚癌。而其他研究者之所以未能誘發癌症,因為他們要麼過早放棄,要麼沒有想到須反覆應用這種物質。
  山際的試驗直接表明經由特殊因素能夠如願在實驗室裡誘發癌症。兔耳腫瘤——也許包括其他所有腫瘤——能夠找出明確的病因。可是,這一頓悟只能引發另一個舉足輕重的問題:化學物質,譬如煤焦油中的那種,究竟是如何致癌的呢誒引發癌症的化學物質——化學致癌物——以某種方法侵入人體組織細胞,促使腫瘤生長。因此,癌症本身並非入侵者,真正的入侵者是致癌物質(本例中即是煤焦油)。
  關於X線也能致癌的發現加深了這一謎團。在威廉·倫琴1895年的發現之後,X射線管廣泛應用於骨骼造影和多種疾病的治療。操作X線機器的技師以及許多受到X紅眼顏色的基因作了深入研究。 經X線照射後,眼睛顏色突變基因成了模板,眼睛失去色素,幾乎變成純白色。這個白眼性狀能夠子子孫孫無限傳遞。
  到二次大戰末期,人們發現某些化學物質能使果蠅發生突變。線照射的病人患上了皮膚癌和白血病。 在這兩種風馬牛不相及的因素——化學物質和X線——之間究竟有著怎樣隱蔽的聯繫,以至於雙方都能誘發癌症呢?兩者都是有害的,都會損害人體組織,殺死細胞。但是殺死細胞同癌症有什麼關係呢?癌症的表現是組織細胞增生,同有害因素令組織細胞衰竭背道而馳。
  到20世紀30年代,在美國化學家和癌症研究人員的共同努力下,對煤焦油問題有了更為深入的理解。他們發現煤焦油實際上是幾百種乃至幾千種不同化學物質的混合物。因此化學家們將焦油分離成許多種化學成分,然後分別交給癌症研究人員,由他們繼續在實驗動物身上測試每種成分的致癌能力。他們發現其中有些成分有很強的致癌作用。現在化學致癌物之謎可以表述得更為確切了:某些特定的化學物質成分,例如3一甲基膽□和二甲苯丙□——當然還有X線,會導致癌症。
  可是,對於這些或者其他化學物質是如何誘發癌症這個根本問題,此種進展收效甚微。一如在癌症研究中慣常出現的場景,解決這個特殊問題的巨大飛躍來自同癌症沒有明顯聯繫的研究。這一回,最有力的結論來自對果蠅的遺傳研究。到20世紀初期,人們認為果蠅擁有的一套遺傳體系,同人類的非常相似。
  尤為重要的是,果蠅的基因很容易被更換。一對果蠅的子女通常和父母一模一樣。 但是,在20世紀30年代,赫爾曼·穆勒發現,經X線照射過的果蠅產出的後代有時會擁有大不相同的性狀。這些全新的性狀常常會傳遞給下一代果蠅,然後代代相傳。
  穆勒的結論是,一度被認作能夠詳實準確地由上代傳遞給下一代的遺傳物質,實際上非常脆弱易變。 遺傳學家稱之為可突變的。以某種未知的方式,X線作用於遺傳物質並且改變它的信息內容。 所以,科學的思路和語彙應是:X線能夠使基因突變。
  X線引起的難以逆料的遺傳變化常常是致命的。 但在極少數情況下,這些遺傳變化——突變——並沒有影響到果蠅的生長發育,儘管基因改變了,它們仍然健康又茁壯。 人們對一例通常規定紅眼顏色的基因作了深入研究。經X線照射後,眼睛顏色突變基因成了模板,眼睛失去色素,幾乎變成純白色。這個白眼性狀能夠子子孫孫無限傳遞。
  到二次大戰末期,人們發現某些化學物質能使果蠅發生突變。其中一些是那種曾在一戰期間用於毒氣戰的活性很強的氮薺。同以前相仿,一隻曾暴露於化學物質的果蠅,它的第二代以及後代傳遞著變化了的基因形式,這些基因規定著諸如眼睛的顏色、肢體或毛髮的發育等不同性狀。
  大約在1950年, 幾位遺傳學家對積累的有關化學物質、X線、突變的信息進行了歸納,提出了一個統一的總結性理論,儘管它實際上仍屬推測範疇。理論如下:X線和某些化學物質可以致癌。X線和化學物質也能導致基因突變。因此,這些致癌因素導致受其影響的動物發生基因突變。換言之,致癌物質(即引起癌症的因素)實即誘變因素(引起突變的因素),而且這兩個過程之間有著乾絲萬縷解不開的瓜葛。
  這一推理過程中蘊涵的前提是果蠅基因和人類基因擁有同一種行為模式。到20世紀50年代, 這種理論愈發顯出其魅力。人們發現果蠅基因和人類細胞都擁有DNA分子。而且,從蠕蟲、蒼蠅直至人類,所有複雜的生物體,其細胞的構成方式都極為相似。因此,從一個生物體推廣到另一個,其立足點堅實雄厚。
  這些誘變因素引發的突變也給人帶來一點疑惑。遺傳學家們研究過那些在有機體身上世代相傳的突變基因。但在癌症情況下,誘變因素似乎僅僅損害那些機體內部特定位置的細胞基因。據此推斷,一旦一個靶細胞的基因受損,這個突變細胞會在機體內似脫韁野馬飛速擴張,遲早會產生一大堆被認作腫瘤的後代細胞。
  這裡似乎存在兩套遺傳體系:一套描述基因從生物體母代到子代的傳遞,一套描述組織內一個細胞的基因向該組織後代細胞的傳遞。在後一種情況下,被誘變致癌物質改變的基因通常沒有機會傳遞給下一代生物體。腸道、大腦抑或肺細胞的基因,無論受損有多嚴重,永不會影響機體子代的遺傳構成。
  對這種二分法可以作更簡單的表述:生殖細胞(精子或卵子)的突變可以傳遞給後代;身體其他部位的細胞(體細胞)發生的突變則不能遺傳。這種被稱作體細胞突變的玩意顯然就是引發癌症的關鍵角色。
  1953年沃森和克裡克發現DNA雙螺旋結構之後, 可以用更確切的語彙來表述有關基因和突變的推斷。 如果基因內含的信息是以DNA鹼基序列方式編碼的,那麼,突變就是DNA結構的改變,就是組成單個基因的DNA鹼基序列發生了變化。如果致癌物質等同誘變因素的理論成立,那麼癌細胞中必定含有鹼基序列改變了的DNA分子。這些變化後的DNA序列, 儲存了正常細胞所沒有的信息,以某種方式指引著癌細胞失控生長。
  致癌物質一誘變因素理論之所以引人入勝,因為它將複雜的致癌現象簡化成單一的根本機制。但是要證實這一理論,仍須再花30年的時間進行研究。遺傳推論要比現有證據前衛得多,這是屢屢出現的事情。證實誘變因素是致癌物質20世紀30年代,人們已經知道很多化學物質應用於實驗動物身上,有致癌作用。不久,癌症研究人員辦起了家庭小作坊,試圖再試驗動物身上誘發腫瘤。他們通常選擇小鼠和大鼠。和山際的兔子一樣,它們的生物機理和人類有一定相似,而且它們可以大量繁殖,在好多月份中反覆應用化學物質。由於二戰以後,化工業開始將幾百乃至幾千種化學成分投放市場,採用這種方法測試潛在的致癌物質尤顯必要。
  到20世紀60年代,這種測試方法已經揀選出許多經鑒定會導致齧齒類動物罹患癌症的物質。人們懷疑其中很多種也會使人類生癌,但在大多數情況下,由於不得有意識地將可疑致癌物質應用於人類,這種懷疑永不能得到證實。據信會使齧齒類動物生癌的化學物常常被迫撤出市場,即使被允許用於通常用途,其應用也受到嚴格限制。
  齧齒類動物致癌物測試揭示出許多種能夠誘發癌症的化學物。這些潛在的致癌化學物分子結構多種多樣。進入生物體以及生物體細胞之後,它們同細胞內部的不同靶分子相結合,以某種方法改變甚至損害靶分子。化學致癌物的多樣性意味著人體細胞內部的靶分子同樣豐富多彩。
  從試驗中人們還認識到,不同的化學物對實驗動物產生的致癌作用有很大差異。有時候,一種化學成分需要幾百毫克地連續應用好多個月,才能誘發癌症。而其他化學物只需幾微克的劑量,注射一兩次,小鼠或大鼠就會生癌。這種致癌作用的差異係數高達100萬甚至更多。 測試中發現,致癌作用最強的化學物之一是自然生成的黃曲霉毒素。它是花生和穀物因貯存不當發霉後產生的。對齧齒類動物而言,即便是極少量的黃曲霉毒素也有很強的誘發肝癌作用,非洲一次流行病學調查顯示其對人類也具有同樣危險。
  令人困惑的是居然有這麼多的化學物被指證為致癌物質,這不僅沒有簡化癌症的起源問題,相反使它更複雜化了。怎樣才能將堆成山的證據濃縮成少數簡單原理呢?確切點說,如何用這些化學物的所作所為來闡明致癌物質一誘變因素理論呢?
  20世紀70年代中期, 加州大學伯克利分校的遺傳學家布魯斯·埃姆斯(BruceAmes),為這一謎團提供了一個答案。埃姆斯的早期研究集中於細菌基因的運作。由於涉及細菌功能的基因同更複雜的生命形式的基因非常相似,因此,埃姆斯的工作和多數細菌遺傳學一樣, 有著廣泛的影響。細菌基因用DNA分子編碼,而且和人類基因一樣容易因突變受損。 損害人類基因的X線和許多化學物,對細菌能產生同樣後果。
  研究細菌基因,對研究人類或小鼠基因有一個顯著好處。細菌能夠多快好省地生長。它們在20分鐘內就可以開始繁殖,而小鼠則需要幾個月的準備時間。所以,細菌遺傳學的成果大創促進了20世紀60~70年代的基因研究。
  埃姆斯試圖找出一種簡單的方法,用以衡量不同化學物的相對誘變能力。他把化學物應用在培養皿中繁殖的沙門菌基因上。在他運用最廣泛的試驗中,某個關鍵基因的突變使得突變細菌繁殖成的菌落在培養皿中清晰可見;未突變的細菌則無法有此作為。所以,要精確計量某種潛在誘變因素的作用大小,只要將這種化學物注入盛有適當細菌的培養皿,使細菌基因發生突變,然後計算器中出現的菌落數。增加的菌落數直接反映了受試化學物質的誘變效力。
  埃姆斯搜集了一大批已知致癌物,然後用他的細菌突變分析法一個一個地測試過去。對測試結果的分析得出了令人振奮的相關性。對細菌有高度誘變作用的化學物質,在誘發實驗用齧齒類動物腫瘤時同樣有效;缺乏顯著誘變作用的化學物看來也缺少致癌作用。
  致癌物質一誘變因素理論不再是空中樓閣,第一次擁有了一點實驗基礎。而且,一種化學物的致癌能力似乎源自於它損害機體細胞基因的能力。在誘變力和致癌能力之間,果真有著密切聯繫。
  被稱作埃姆斯試驗(Ames Test) 的這一方法還有另一個意外收穫。現在,對新發現的化學成分,科學家們可以在一兩天內計量它的潛在致癌作用。那時,以人體測試化學成分的安全性受到猛烈抨擊,代之以齧齒類動物作為試驗對象,試驗也需要幾年時間,而埃姆斯測試要比它便宜百倍。埃姆斯測試得出的一次陽性結果,幾乎決定了受試化學成分的未來命運。
  當然,事情並非果真如此簡單。有些化學物雖然在埃姆斯細菌測試中呈陰性,但是它們對齧齒類動物和人類癌症發病率的上升難辭其咎。石棉和酒精就是著名的例子。當然,也有一些化學物雖然對於細菌基因突變非常有效,但對哺乳動物只有很小的致癌作用。
  所以可以作如下表述:誘變因素通過進入細胞,損害基因,從而導致癌症。不久, 人們發現很多致癌物質直接作用於DNA分子,尤其是雙螺旋兩條鏈中的鹼基。通過改變鹼基結構,它們直接影響DNA的信息內容,這恰好就是誘變因素的意圖。
  因此通過埃姆斯以及其他人的貢獻,致癌物質一誘變因素理論贏得了有力支持:許多致癌物經由損壞DNA這一途徑, 能夠製造出突變基因。可是,這只不過是癌症起源的眾多理論之一,只要缺少一個關鍵的證據,它就不能凌駕於其他學說之上,成為真理。如果說致癌物是通過改變基因來引發癌症,那麼,癌細胞必定攜有突變基因。必須找到這些突變基因。如果找不到,那麼,和其他幾十種試圖闡述這一複雜病症的失敗理論一樣,致癌物質一誘變因素理論亦屬不經之談。
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  第三章 蛛絲馬跡:搜尋原癌基因
  到20世紀70年代中期,埃姆斯和其他無數研究化學致癌物的學者對於人類癌症的起源有了一個總的簡單描述。一旦他們接受了這個新觀點,他們就開始到處宣傳。他們認為,癌症系由化學和物理因素損害人體組織內部的細胞基因引起的。與此同時,另一派癌症研究人員的觀點和他們大異其趣,全然相反。他們認為化學研究缺乏說服力,傳染因素才是致癌根源。這一派學者把癌症描繪成是一種傳染病,經由微生物傳播,而非誘變化學物或輻射引起。
  被指控的微生物系指病毒——生命的亞細胞形式。由蛋白質和脂質外殼包裹的病毒顆粒只有基因包的大小,在細胞間遊蕩。病毒顆粒吸附到細胞表面後,將自身基因注入細胞內部。此後,被注入的病毒基因開始自我複製。這些新複製的病毒基因很快集結成新的組合—一新的病毒顆粒,佔據了宿主細胞留作自用的化學空間。接著,後代病毒顆粒突破染病細胞,開始尋覓新的細胞以寄生。
  如此看來,病毒的唯一功能就是盡可能地自我複製。在複製過程中,病毒和它的後代可以殺死很多細胞、損害很多組織。病毒能引起呼吸系統感染、狂犬病、麻疹、流行性腮腺炎、風疹、天花和唇皰疹。每一種病毒過處,無不是滿目瘡痍。
  但是有些病毒的行為別開生面:它們並非摧毀組織,而是引發癌症。1909年紐約洛克菲勒研究所的佩頓·勞斯發現了首例腫瘤病毒。他發現,把從一隻雞的結締組織中提取的病毒顆粒注入另一隻雞時,後者也會產生腫瘤。從該腫瘤中亦能提取到誘癌病毒顆粒。勞斯肉瘤病毒確實能夠在雞群中無限傳遞。病毒在每一隻受感染的雞細胞內繁殖,促使腫瘤的形成在20世紀30年代,人們發現了能在兔子身上引起皮膚癌的新的癌病毒。隨後又陸續發現了小鼠乳腺癌病毒和白血病病毒。勞斯肉瘤病毒的一種親緣病毒可以在雞身上引發白血病。到20世紀50年代,在小鼠中又發現了好幾種白血病病毒。
  這些發現導出了一個簡單的結論。腫瘤病毒能夠侵入體內某處的一個細胞。病毒並不是在該細胞內部繁殖,而後殺死細胞,相反,病毒允許這個細胞繼續存活。病毒放下屠刀非為成佛,這只是病毒為了在新宿主內部長期居留的一步棋。一旦它在細胞內安頓好了,病毒就開始篡改宿主的生長控制機制,驅使細胞以及後代細胞不懈擴張。儘管病毒顆粒要比受感染的細胞小好幾千倍,它卻能篡奪細胞的控制權,操縱細胞的行為。一個傳染性的腫瘤病毒顆粒,通過驅使細胞無窮生長、分裂,使得細胞增生形成腫瘤。
  腫瘤病毒顆粒接管細胞,為人類癌症的起源提供了清晰有力的解釋。但是,要把人類癌症歸咎於感染了腫瘤病毒,仍存在一些問題。流行病學家的研究是該觀點面臨的最棘手的矛盾。這些研究清楚顯示,大多數人類癌症的表現不同於傳染病。如果把癌症病例的地理分佈在地圖上標識出來,在地域上它們似乎是隨機分佈的,而不是像傳染病那樣發生在密集的小群體之中。
  推崇腫瘤病毒理論的人能夠自圓其說。他們假設人類腫瘤病毒在人群中無處不在,和寄生在皮膚和腸道的細菌一樣,這些病毒通常無甚大礙。但是在極少數情況下,病毒被以某種未知的方式激活,在沉默中爆發,引起癌變,導致嚴重後果。癌症總是這裡那裡突發的孤立事件,而不是大規模流行,這種廣泛分佈、偶然作惡的說法符合觀察結果。
  到20世紀70年代初期,那些推崇腫瘤病毒說的人員開始採用新的分子生物學手段來鞏固自己的觀點。通過將癌病毒分離為分子形式,腫瘤病毒學家開始詳盡瞭解病毒是如何成功地將正常細胞轉變為癌細胞的。他們作此研究的動機很簡單:使人類癌症病毒說更為可信。
  同其他所有能夠自我複製的生物體一樣,腫瘤病毒顆粒攜帶有許多不同的基因。不出所料,有些病毒基因專為病毒複製服務。這些「複製」基因起著模板作用,使病毒得以在受感染的細胞內部自我複製。此外,癌病毒似乎攜有特殊的遺傳信息,使其能將受感染的宿主由正常生長變成飛速生長的癌細胞。因此,是病毒攜帶的基因引發了癌症。
  這一發現強化了癌症是一種由基因引起的疾病的論點,但它無助於彌合癌症化學物質說和病毒說之間的鴻溝。化學致癌物研究者一如既往地堅持腫瘤細胞內的致癌基因並非源自病毒,而是癌細胞自發產生的。它們是化學物質或者輻射引起正常細胞基因改變的結果。那些相信病毒說的人則堅信,所有腫瘤細胞攜帶著的都是外來的癌基因——即由入侵的腫瘤病毒強加給這些細胞的基因。
  但是,有一根共同的主線將此兩大派別聯結在一起。雙方都承認,在細胞內部運作著一個基因小群體,它們使得細胞及其後代失控生長。它們將這類癌症基因稱作「oncogenes」 (癌基因),同表示探討腫瘤的專業「。ncolo gy」(腫瘤學)一詞相呼應,在希臘語中,「。nkos」意指一塊或一團。墮落的良民爭論達到白熱化。辯論雙方對於人類癌症的起源各執己見,難以調和。結果是,雙方的理論對於揭開癌症起源之謎都起了重要的作用。實際上,有一個辦法可以填平兩派的鴻溝。理由如下:也許癌基因對於癌症的發生的確至關重要,但引起癌症的癌基因或許並非由侵入細胞的病毒帶來,損害正常細胞基因的化學致癌物可能起了作用,一旦發生基因突變,細胞基因就變成了強有力的癌基因,就像傳染性腫瘤病毒帶入細胞的癌基因那樣行事。
  這一觀點很有魅力,但顯然無法證實。和大多數無法證明的見解一樣,它被當成沒有科學價值的異想天開,不予考慮。在癌症研究的殿堂裡,散落著幾十種癌症起源說的殘骸,這一種假說似乎也不會有更好的命運。
  據信, 一個人體細胞,不論是正常的還是癌細胞,其DNA中都攜有好幾萬個基因。其中可能存在一小群基因,當它們受化學致癌物影響發生突變後,會促使細胞失控生長。此時此刻,一切現有技術都無法承擔這一在癌細胞內部尋找少量突變基因的任務。
  然而,出人意料地,居然是病毒癌基因的研究人員找到了細胞癌基因。這類基因的發現在癌症研究領域引發了一場聲勢浩大的革命,而且一直持續到現在。
  謎底來自勞斯肉瘤病毒,它常被稱作RSV.1909年後,由於勞斯認為對RSV的研究與弄清人類癌症的根源缺乏相關性,他放棄了該項研究。在以後60年內,其他研究者對RSV也只是偶有涉及。 1966年,已屆耄年的勞斯,因為他在半個多世紀前的研究工作,獲得了諾貝爾醫學和生理學獎。
  20世紀60年代,對癌病毒的興趣有所復甦,部分歸功於年輕的新一代研究人員的加盟, 他們熱切希望運用DNA分析技術來解剖癌症的原因。其中就有舊金山的哈羅德·瓦爾穆斯和J.邁克爾·畢曉普他們力圖搞清楚RSV在受感染的雞細胞內的生長情況,尤其是,RSV是如何將這些細胞從正常生長變成癌細胞。
  瓦爾穆斯和畢曉普借鑒了著手分離RSV基因組的其他研究者的工作成果。 和其他病毒一樣, RSV也攜帶有它用以在受感染的細胞內自我複製的基因。這些複製基因指令細胞產生幾百乃至幾千個同最初引發感染的那一個病毒分毫不差的後代病毒顆粒。
  可是最後, 躍入人們眼簾的是RSV的另一個基因。它就是病毒藉以將受感染的正常細胞轉變為癌細胞的基因——病毒癌基因。 對「肉瘤」(sarcoma)而言,這種病毒基因被喚作src(讀作沙克)。所有的證據都顯示,當src通過一個傳染性的RSV顆粒進入細胞後,它就吹響衝鋒號,驅使細胞以及後代細胞不息不懈地生長。
  RSV中src基因從何而來又是一個謎。 RSV的其他近親病毒,儘管也有同樣的複製基因, 而且也可以像RSV一樣在受感染的雞細胞內繁殖,但它們並不能使受感染的雞細胞變成腫瘤細胞, 它們也沒有src基因。這一現象更使人們把src當做RSV誘發癌變的工具。
  在觀察了RSV及其親緣病毒後,大多數遺傳學家的總結是,只有RSV才是真正的自然病毒, 而它們的親緣病毒則由於某種緣故失去了src基因,成為相關致癌能力有缺陷的突變病毒。人們知道,病毒常常因為濫用基因複製機制而丟失基因。
  可是, 本案事實似乎指引著另一個方向。RSV的親緣病毒有廣泛分佈,而擁有src癌基因的RSV則獨一無二, 只有勞斯本人才在本世紀初分離出一次。RSV似乎是怪胎, 而它的親緣病毒才代表著常態。 也許某個親緣病毒從某種外部渠道獲得了src基因,才變成了RSV.那麼src基因究竟是何方神聖呢? 可能性最大的是上SV的祖先從另外一個腫瘤病毒處攫取了src基因。這一斬獲使RSV掌握了原先沒有的本領,即誘發癌症。
  瓦爾穆斯一畢曉普聯合實驗很快證實了基因偷竊現象的存在,但是被盜基因的真正來源讓人大跌眼鏡。  他們的研究小組發明了一種在病毒及細胞基因組中偵查src基因的技術。有此長技傍身,研究人員開始搜尋src基因可能露面的其他一些地方。
  1975年,該實驗室的一名研究人員在一次常規實驗中掘獲了一個最意想不到的天大的寶藏。 他用他們的新技術分析正常雞細胞以及染上RSV的雞細胞的基因。預期的結果應該是:正常細胞中沒有src癌基因,而受感染的細胞則至少有一個src基因,亦即是RSV病毒輸入到細胞內的那個src基因。
  可是, 這個估計大謬不然。在未感染的細胞和感染病毒的細胞中都有src基因清楚存在。正常雞細胞在感染RSV之前,久已擁有至少一個src.他們的發現於第Th年公開報道後,引發了1976年的革命。該發現導致研究者徹底轉變思路。 它意味著機很可能本來就是一個細胞基因,後來被RSV的一個先輩誘拐,然後被併入RSV基因組中,被病毒用來將正常細胞變成癌細胞。
  於是有了如下全新的設想。1909年勞斯發現RSV病毒之前時,RSV對人類還是完全陌生的。它的直系祖先是某種能在雞細胞內繁殖但是不能將它們變成癌細胞的親緣病毒。該病毒在受感染的雞細胞內生長時,在某種條件下,通過某種遺傳事件,把細胞的一個src基因併入自己的病毒基因組。
  src基因本是一個正常的雞基因。在偷竊事件發生以前,src在雞細胞生長的某些正常領域發揮作用,沒有捲入癌變的泥淖。但是,一旦src成為RSV基因組一部分之後, 病毒腐蝕了src,將src改頭換面,使src從傑基爾變成了海德「。一個正常的細胞基因被再造成有力的致癌因子。
  不久,研究者發現,所有鳥類的基因組中都至少有一個正常的src基因。後來,在包括人類的所有脊椎動物的基因組內,也發現了src基因。這就是說,src基因是所有脊椎動物正常遺傳設備的一部分。以後幾年間,在包括果蠅在內的遠緣動物身上,又發現了正常src 基因的一個變體。
  正常src基因分佈在如此五花八門的動物基因組中,意味著在6億多年前,所有這些生物體的共同祖先已經擁有了src基因的某個變體。 後代生物體之所以保留了這個基因, 不外是它在機體的生活中扮演著不可或缺的角色。如果src基因不是這麼重要的話, 在進化的某個時刻,最起碼有一些動物種群會拋棄它。然而,src顯然無處不在。
  因此src基因有兩到面孔。 正常情況下,它在所有動物的細胞內,起著某種特殊功能的模板作用。 然而,在它被RSV攫取後,src就成了癌基因的角色,使RSV變成強有力的致癌因子。src和19世紀英國小說家R.L.Stevenson所著小說(化身博士) 中一個善良溫厚的醫生傑基爾因服用了一種藥物變成了另一個名叫海格的醜惡凶殘的人。——譯者注的人RSV的關係可以解釋一個奇特事件——1909年發生在長島一個雞舍內的基因偷竊事件。幾個月後,這些腫瘤纏身的雞群引起了勞斯的注意。
  但是,還有一個更重要的情況使病毒以及病毒的遺傳多樣性黯然失色。瓦爾穆斯一畢曉普小組把src基因的常規形式稱作「原癌基因」 ,說明它擁有在適當環境下搖身一變為癌基因的潛力。他們的用詞意指,在雞乃至人類的基因組中都至少隱藏著一個潛在的致癌因子。
  對癌症起源的思考發生了革命。疾病植根於正常細胞深處,這個觀點第一次表現出它的合理一面。似乎每一個細胞在其正常基因組內,都埋藏著自我毀滅的根芽——一個原本用於正常生息的基因。害群之馬不久,  瓦爾穆斯一畢曉普實驗室以及其他研究人員開始仔細研究其他能夠像RSV那樣導致腫瘤的病毒。 其他這些病毒能感染雞、小鼠、大鼠、猴子甚至貓。它們同屬逆轉錄□病毒, 彼此是遠親。(幾年以後發現的艾滋病致病因子HIV病毒,也是這些致癌逆轉錄□病毒的遠親。)
  五花八門的會使動物發生癌症的逆轉錄□病毒, 都擁有一段和RSV驚人相似的歷史。每一種都源自一個先代病毒,這個病毒並不能讓受感染的宿主動物迅速萌生腫瘤;每一種都通過從某種宿主動物——雞、小鼠、大鼠、猴子或者貓——身上揀選得到原癌基因,獲得了有效的致癌能力。病毒將這些被擄獲的基因改造成強有力的癌基因。
  被這些不同的病毒偷到的原癌基因和src有所不同, 它們各自被賦予了獨特的基因名稱這些名稱反映了首次發現該種基因的病毒來源: my  C是在鳥類髓細胞瘤(avlan myelocytomatosis)中首次被分離出來的,。s來自鼠肉瘤病毒,入S來自貓肉瘤病毒。很快,名單上的基因數目增至20餘種。
  現在, src的例子可以引申開來,總結為一點:動物的基因組中含有許多原癌基因,多數和src並無親緣關係。每種原癌基因都和src一樣,廣泛分佈在動物王國內部。 因此,最初發現於雞DNA中的川y〔和周wb,在其他所有哺乳動物的**A中也能找到它的蹤影。在所有脊椎動物的基因組中,似乎能發現各種類型的原癌基因。
  這就是說,在人類的基因組中,蘊涵著一組潛在的癌基因——原癌基因。它們在人類細胞的繁衍生息中,起著不可或缺的作用。在動物基因組幾億年的進化史中,這些基因歷經滄桑,初衷不改,充分說明了它們的重要性。
  要準確揭示這些正常基因的功能,還需花上近10年時間。此時此刻,它們的正常角色還是讓人困惑不解。發現原癌基因還帶來一個更為重大的影響:它們是化學致癌物的候選攻擊目標。動物的原癌基因偶爾會被逆轉錄□病毒激活,成為癌基因;也許,誘變致癌物也能夠激活人類身上的原癌基因。人類原癌基因不是被過路的逆轉錄□病毒從它們在細胞染色體中的舊居偷走並加以改造,它們可能是被攻擊性很強的致癌物質就地改造。殊途同歸,結果則可能一致——產生強有力的癌基因。
  因此,在20世紀70年代中期的幾年之中,癌症之謎現出了曙光。逆轉錄□病毒之所以擁有此等高強本領,因為它們常常在宿主細胞的基因堆裡胡天胡地亂折騰,碰巧了就能有意外收穫——原癌基因。病毒為這些基因——人類基因組中幾千個基因中的幾十個——打開了另一扇窗戶。儘管原癌基因在引發癌症中起著關鍵作用這一觀點尚待證實,但是,即便沒有過硬的證據,那些力圖證實癌症植根於基因內部的人們,也為之歡欣鼓舞。不久,他們竟出人意料地獲得了足夠的證據。這個證據把一個引人入勝的假說變成了干真萬確的事實。
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  第四章 一失足成千古恨:人類腫瘤中發現癌基因
  1976年,發現原癌基因src的宣告,給研究者們指明了下一步的方向。如果src基因的確出現在人類正常基因組中, 那麼,在人類腫瘤中,src很有可能是以一種突變的活性癌基因形式存在著。 要確證這一點,創造這樣一個活性src癌基因採用的機制與勞斯肉瘤病毒所用的有很大區別。 到1976年,經過6年勞而無功的研究,大多數研究者認識到, 事實上所有人類腫瘤中都不具有RSV這樣的逆轉錄□病毒。因此,按照這種思路,如果腫瘤中sr『被激活為癌基因,那麼作為非病毒因子,化學物質必然在激活過程中扮演著重要角色。當src 在細胞染色體中安居樂業時,這些化學物質使它發生突變。 細胞中每一次突變的發生,都會使。C癌基因誘發細胞飛速生長,使得突變細胞產生大群後代,最終形成腫瘤。所以研究者們試圖在腫瘤DNA中找到突變的src癌基因。但他們一無所獲,src的突變形式沓無蹤影。看起來,src癌基因只是RSV的偶然形式。此時,簡單地把原癌基因當做致癌物質的靶子,這種看法似乎走到了盡頭。
  到1979年,人們採取了另一種策略,企圖揭開癌基因的廬山真面目。這種新方法並不依賴有關逆轉錄□病毒的現有知識,它採用了基因移植的實驗技術。即從一個細胞內部抽取DNA(也就是基因) 而後注入另一個細胞,後者接受的基因使它獲得了新的性狀或行為。這樣的反應顯示,規定新性狀的信息原先屬於供方細胞(即從中抽取DNA的細胞),信息則可以通過DNA分子的移植轉移給受方細胞。
  基因移植術可以用來搜尋小鼠、大鼠和人類腫瘤細胞基因組中可能露面的致癌基因。這些細胞形成的腫瘤與病毒毫無干係。人們已知或者推想其中大多數的腫瘤是由化學致癌物質引起的。
  我的實驗室最初曾做過一個實驗,將大鼠的細胞暴露在煤焦油這種致癌物質中,使之變成癌細胞, 再從裡面抽取DNA注入正常細胞中。我們希望在用化學方法改造過的細胞DNA中會出現導致癌變的信息, 當這個信息以具體基因的形式被植入正常細胞,後者也會相應地轉變成癌細胞。
  很快, 我們發現有些接受腫瘤細胞DNA的細胞開始起變化。正常細胞向癌細胞的轉變證明,癌變的信息是由DNA攜帶的,而DNA來自經化學改造過的細胞。腫瘤生長的信息通過DNA 分子的確可以在細胞之間移植。
  不久, 人們發現人類腫瘤的DNA也隱含著癌基因。傑弗裡·庫珀以及米凱爾·維格勒各自實驗室中的研究,還有我的研究小組的繼續努力,擴展了擁有腫瘤生長信息的基因組範圍: 例膀脫癌,1例結腸癌,還有1例神經細胞腫瘤的DNA都有改造能力。 每一例中,儘管正常細胞的DNA並不具備轉換能力,但因為被注入了癌細胞的DNA,正常的小鼠細胞變成了癌細胞。
  這種可移植的遺傳信息,其所作所為同癌病毒攜帶的癌基因非常相似。尤為重要的是, 注入正常細胞內部的癌細胞DNA,它的不同片段似乎能引導正常細胞的新陳代謝,促使後者逐步癌變。這些發現直接證明,正常細胞攜帶的基因在發生突變後能夠導致癌症。
  產生癌基因的突變過程似乎和其他許多細胞基因受損的過程一樣:當基因處於染色體中其常規位置時,鹼基序列發生了改變。突變之後,基因雖然仍在原處,但它們開始向細胞發送與突變前截然不同的指令。
  這種設想同逆轉錄□病毒研究揭示的情況有戲劇性的差異。所有擁有改造能力的逆轉錄□病毒;似乎都起源於那些攻入正常細胞、綁架正常細胞基因、使之轉變成活性癌基因的病毒正本。至於逆轉錄□病毒,入侵的外敵、強有力的病毒統治者,它們破壞正常基因,將基因從其染色體的老窩中逐出很遠,征服正常的細胞基因,癌基因終於被激活了。
  然而,這兩種不同設想卻有著共同的主線:細胞癌基因和病毒癌基因都起源於細胞的前正常基因——原癌基因。但這個共同點又導致了一個明顯的問題:受化學物質或輻射引起突變的原癌基因,和被逆轉錄□病毒挾持激活的原癌基因之間,如果存在聯繫,那麼這種聯繫是怎樣的呢?
  答案產生在1982年。此時,使用基因克隆新技術,人們已經能夠分離某些人類腫瘤癌基因。研究者把從膀胱癌中分離出的一個癌基因同逆轉錄□病毒研究人員早先克隆的一大批原癌基因相比較。比較之下,反映出驚人的聯繫:人類膀胱癌基因實際上和逆轉錄□病毒研究人員發現的ras癌基因分毫不差。
  癌症之謎的不同片段一下子匯合了。事情是這樣的:當大鼠細胞感染病毒時,就像RSV(勞斯肉瘤病毒) 的前身獲得src基因一樣, 逆轉錄□病毒得到並激活了ras原癌基因。哈維肉瘤病毒(H8rVeyS.fCOm.Viflls)因子產生這種被激活了的。S癌基因後,後者就能將正常的齧齒類動物細胞轉變成生長活躍的腫瘤細胞。
  ras原癌基因的某個親緣基因幾乎是以同樣形式存在於正常的人類DNA中,這並不奇怪。到20世紀80年代初,人們已經知道,在所有哺乳動物和鳥類的基因組中,所有原癌基因都是以同一面目示人的。
  比起大鼠基因組中的親緣基因來, 人類膀胱細胞中的ras原癌基因命運異回。某些化學誘變劑進入膀膚細胞後, 使ras原癌基因發生突變,變成活性癌基因。一旦發生突變後,ras 癌基因就驅使突變細胞以及該細胞的直系後代踏上擴張之路,產生大量擁有突變的ras癌基因的膀胱癌細胞。
  因此,逆轉錄□病毒學家揭露的原癌基因的花招,與人類癌症的起源有著直接關聯。在動物體內被逆轉錄□病毒俘獲並改造的正常基因,在人類體內則可以作為化學誘變劑的靶子。儘管這些人類基因仍沒有改變其在靶細胞染色體中的位置,但它們已被誘變分子變成了有效的癌基因。
  Myc基因只不過是滄海一粟。myc基因最初是因其與雞髓細胞瘤的聯繫為人所知;幾個月間, 在人類淋巴癌和白血病病例中,發現了myC原癌基因的突變。隨後,在神經母細胞瘤中, 發現了myc的近親、被稱作N-mpc的原癌基因;然後,最初因為與雞紅白血病的關聯被發現的erbB,其變體又在人類胃、乳房、卵巢、腦部腫瘤中露面。
  現在研究人員可以簡化觀點了。所有脊椎動物的細胞似乎都攜帶著一套共同的原癌基因。這些基因可以被逆轉錄□病毒或者非病毒誘變因子變成有效的致癌基因。看來,原癌基因就是癌症的根源。突變人類腫瘤癌基因和前正常基因的發現,把曾經風馬牛不相及的研究,包括針對動物逆轉錄□病毒的外圍工作統一在一起。可是,在眾多證據之中仍然有漏洞。究竟非病毒誘變過程是如何將正常的原癌基因變成致命的癌基因的呢?
  1982年的晚些時候,  研究者們將人類膀膚癌基因和它的前身——人類的正常ras基因相比較, 得出了第一個答案。他們立刻明白,要找出形成這兩種基因分野的突變,將是艱難費時的。這兩種基因外觀酷似,它nl都有5000個D NA鹼基長度,在鹼基鏈上也有同樣的序列標點斷開基因。這就排除了針對它們之間差別的一種解釋的可能性——即原癌基因轉變為癌基因是由於DNA序列的大規模缺失或重組。
  然而,這兩類基因在某些明顯的方面存在差異。同樣是被注入正常細胞內部,原癌基因對細胞沒有明顯影響,而癌基因很快就使細胞進入癌變生長。因為差異將是極其微妙的,所以,有必要對DNA序列仔行細細地、逐個鹼基地進行分析。
  最終結果令人喜出望外。這兩種基因雖然都有5000個鹼基長,但除開一個基因外, 它們完全相同。在一段鹼基鏈上,正常基因序列是GCCGGCGGT,而癌基因中對應的鹼基序列是GCCGTCGGT.膀胱癌細胞基因中用一個T替換了正常基因中的那個G.鹼基序列中的這個細微變化——稱作點突變——足以改變整條基因的含義。這就好比「dear」(親愛的)一詞被意外誤印為「dead」(致命的,死亡的),書中的一整個章節將完全改變意義。
  現在,可以將導致膀膚癌的各種事件按先後順序加以排列了。一個有30年煙齡的老人生了腫瘤,時年55歲。與其他所有煙民一樣,他的兩肺中充滿了強力誘變致癌物,有一些被肝臟中和了,還有一些經由腎臟進入尿液。尿液裡的部分強力致癌物襲擊膀胱內壁細胞, 而後進入細胞並隨機攻擊細胞DNA.在某個細胞內部,由於一個鹼基從G變成了T, 一個ras 原癌基因受到損害。發生鹼基替換的ras基因現在變成了一個活性癌基因,開始驅使這個細胞生長。經過幾年也許幾十年的時光,這個細胞的後裔都將攜有突變的ras癌基因,成長為致命的腫瘤塊。
  不久,其他人類腫瘤癌基因的突變機制也大白於天下。每個癌基因都經歷過自己的突變歷程。 ras癌基因的點突變是其中最最微妙的變化。有些人類腫瘤中,川yc癌基因或者它的近親N-mpc,有好多份副本,有時甚至在一個細胞中就達10份或20份之多, 而正常細胞中只有2份。作為「基因擴增」的結果之一,與基因副本的增加相適應,腫瘤細胞也受到了生長刺激信號流源源不斷的衝擊。
  在某些免疫系統淋巴細胞腫瘤如著名的伯基特淋巴瘤「 中,myC原癌基因的突變獨樹一幟。 染色體經過斷裂、重組,原先不相連的DNA片段融合在一起。帶來的一個後果就是, 坐落在染色體某處的正常myC基因和製造抗體分子的基因融合了。這一非自然組合改變了myC 基因,迫使它在抗體基因的操縱下運作。一度有條不紊的mw基因信息讀取工作, 現在被不停地高速驅動著,使myC基因變成一個強力癌基因。
  一言以蔽之:每個原癌基因都是遵照自己獨特的突變機制變成癌基因的。儘管引發突變的因素或力量仍然面目模糊,但是在不遠的將來,人們一定能夠搞清楚一切。除開原因,結果此刻也已經明瞭了。細胞獲取激活了的癌基因後,由於癌基因發出強力生長刺激信號,細胞的正常生長就會逸出常軌。癌症之謎的主要內容正趨向明朗化。
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  第五章 章回體小說:腫瘤的多步發育
  腫瘤起源的故事看似非常簡單。一個化學誘變因子侵入細胞,襲擊某個關鍵的原癌基因,把它變成一個癌基因。細胞響應癌基因的指示,開始了肆無忌憚的擴張之旅。最初發生突變的那個細胞的所有後裔都擁有了癌基因的副本,在癌基因的驅動下開始不眠不休的生長、裂變進程。冬去春來,年復一年,終於,幾十億個細胞聚集在一起形成了致命的腫瘤。這種推測令那些意圖把腫瘤演化的複雜過程簡單化的人歡呼雀躍。它是說明分子生物學研究是如何揭開隱秘的真相的絕好例子——如此簡單而符合邏輯,科學家們禁不住要讚歎「棒極了」。
  但是,在某些人看來,這種推測太簡單。他門稱之為「過分簡單化」,意指持這一觀點的人有意漠視許多有關癌症形成的已知知識。  在這些懷疑主義者看來,1982年,在我、馬裡諾·巴瓦西德以及米凱爾·維格勒三人各自實驗室中發現的膀胱癌點突變,只是一個倉促的結論,不足以服人。
  懷疑主義者引用了大量的證據來說明癌症的形成是循序漸進的複雜過程,將一個完全正常的細胞變成一個高度惡化的癌細胞,並非一激而就。此刻,一派把癌症的形成描述成正常細胞一舉變成癌細胞的簡單過程,另一派則認為癌症是一連串事件的結果。20世紀80年代餘下的日子裡,這兩派人馬各執一詞,莫衷一是。
  流行病學家對不同人群、不同年齡段癌症的發病率作了調查,得出的結果成為癌症多步形成理論最有說服力的證據。70歲組人群結腸癌的發病率千倍於10歲組。其他大多數成年人癌症的發病率也隨年齡增長急聚上升。
  頃刻之間,演繹癌症一減而就的獨幕劇,其可信度大大降低了。如果說癌症僅僅由一個單一事件引起,那麼,在人的一生中,該事件發生的概率將大體相等。人生第10個年頭上的某天和古稀之年的某天發生癌症的概率相等。依據這種等風險數學方法,我們可以清楚地預計:作為年齡的變量,在他或她的一生中的某一時刻,個人患上癌症的風險將是一條上升的直線。20歲的人累積的風險2倍於10歲的小孩,70歲的人風險則高達7倍。
  上述直線同流行病學家報道的隨年齡而急速上升的曲線沒有絲毫相似之處。生命早期,癌症風險的線條幾近水平。可是,隨被調查人群年齡的增長,腫瘤發病率的線條急通向上,呈現出空前陡峭的斜線。
  這般急聚上升的曲線描述著相當複雜的進程。它顯示,大量的前因次第發生,才有後果即診斷明確的腫瘤顯現。大多數癌症的形成似乎需要四到六個這種前因事件。單個事件發生的概率本身已很低,似乎需要很多年時間。只有當過程中的所有步驟都已經完成,才會累積成醫學上可察知的癌變。
  所有這些事件(姑且不論是何種事件)在短期內,統統發生在一個年輕人身上的慨率是微乎其微的。這就說明了為什麼大多數癌症實際上不會發生在兒童身上。但是隨著人體的衰老,此概率迅速上升,一切必要事件——一隨機事件——將會匯合在人體內部的某個細胞中。此時,生成癌症的所有要件都已經具備了。
  癌症發育的遷延進程有助於解釋很多有關成年人癌症的鮮明的觀察結果。其中最為著名的例子是有關肺癌的。20世紀初期,該病在婦女中幾乎未見發現,直到本世紀中葉,女性發病仍屬罕見。二戰以後,大批美國婦女開始抽煙,其中有許多人是大戰期間在工廠做工時養成這一嗜好的。四分之一個世紀後,這些女性大量死於肺癌。肺部腫瘤的形成從頭至尾需要幾十年的時間。
  那些在二戰及此後10年中曾在海軍造船所短期工作的人的遭際,更令人震驚。軍艦的艦身用石棉作為隔離成分,他們中的許多人大量接觸石棉。這些人大多數又是吞雲吐霧的痛君子。20年、30年乃至40年後,他們開始死於一種襲擊兩肺外壁的罕見癌症——間皮質瘤。這種癌症幾乎無一例外地和石棉接觸直接相關。作為肺癌和吸煙相關性的病例,本例中初始接觸和出現危及性命的腫瘤之間,相隔幾十年時光。
  流行病學家的這些觀察結果令「癌症形成多步遷延說『很有說服力。這一觀點之所以吸引人,因為它意味著正常人體為阻止癌症的發育設置了許多障礙。只有當這些路障一個接一個地被逾越,腫瘤才會露出猙獰面目。
  可是, 1982年的發現說明,諸如ras癌基因點突變這樣的單個重大事件就能造就一個高度癌變的細胞,直接擴張形成一個發育完善的腫瘤。癌症形成多步說與之很難調和。那些贊同癌症流行病學的人以「癌基因一蹴而就說」幼稚天真、頭腦簡單為由不予採信。
  因此,癌症形成的兩大理論形成了,彼此有著尖銳的矛盾。癌症流行病學主張的學說同細胞和組織內部的分子研究相去甚遠,癌基因突變一蹴而就說的信徒由此得到一點慰藉。正常細胞真的需要經歷多個步驟才能變成癌細胞嗎?又或者流行病學推崇的只是另一個乾巴巴的數學抽像,跟真正的人類細胞生物學毫不相干?細胞遊戲研究基因和細胞的學者對流行病學很有興趣,但是認為它不足為憑。他們不是單單靠注入癌基因就成功地把正常細胞變成癌細胞了嗎?通過一種化學誘變物,一個癌基因一揮而就。因此,單一的一個步驟無疑已足以造就一個惡性癌細胞。
  然而,美玉有暇。一些實驗人員回首往事,重新檢驗那個實驗——即通過基因移植注入癌基因,以一個簡單事件把正常細胞變成癌細胞。結果發現,大多數研究人員在這些實驗中似乎都忽視了一個細節問題。這個細節關乎細胞——此處指小鼠結締組織細胞——即在用以在人類DNA中尋找癌基因的基因移植實驗中, 被用來接受基因的那個細胞。這些小鼠細胞無疑能夠一步轉型為腫瘤細胞,但是在基因移植實驗開始的剎那,這些細胞果真正常嗎?抑或它們已經開始了部分癌變之旅?
  事實上,這一疑問確有獨到之處。用於基因移植實驗的小鼠細胞有點非比尋常。這些細胞在此之前很多年,就已經被採出小鼠胚胎,被調理成適應生長在實驗室的培養皿中。這種調整使它們能夠無限繁殖。當小鼠細胞充斥在培養皿底部時,研究人員就把一些細胞移往另一個空的培養皿中,使之重新開始生長週期,這個過程可以無限重複、 週而復始。在把人類膀胱癌基因注入細胞之前,這些用來在腫瘤DNA中甄別癌基因的細胞已經從一個培養皿到另一個培養皿延遞了10年以上。
  細胞生物學家稱那些能夠在實驗室中無限繁殖的細胞為「不死化的」。此言意指細胞不死並非常態。大多數完全正常的細胞,被從小鼠胚胎中採出放置在培養皿中後,它們裂變的回合是有限的,此後即會停止生長。培養皿中的小鼠細胞群通常在分裂了30或40代以後停止繁殖,這樣的細胞群因此是「必死的」。
  極為偶然的情況下,一個必死的細胞群會萌生出擁有無限生長能力的變體細胞亞群。這些細胞成為不死的。奇怪的是,實際上各種癌細胞似乎也是不死的。當從腫瘤中抽取癌細胞並放置在培養皿中後,癌細胞能無限分裂。這個觀察結果說明,細胞不死在腫瘤發育中是常規現象,也許更是該過程中一個必不可少的部分。
  這就在那些重新檢驗基因移植實驗的科學家中間敲響了警鐘。他們的結論是:那些被設計來衡量癌基因誘發癌症能力的初始實驗,從一開始就存在著缺陷,因為他們是用已經不死化了的小鼠細胞操作的。這些小鼠細胞在接受癌基因之前很久,已經經歷了明顯的癌前改變。也許它們本來已經身處峭壁懸崖的邊緣,而癌基因的注入只是推了它們一把,讓它們墜入癌變深淵,萬劫不復。
  1983年,這一觀點經受了嚴峻考驗。癌基因被注入了真正正常的細胞——幾天前還生長在大鼠胚胎之中的大鼠細胞。這些細胞沒有在培養皿培養過程中長期滯留非正常發展的機會。它們是盡可能接近正常的,當然,它們是必死的。
  懷疑被證實了。 單單注入癌基因,即便是強有力的ras膀胱癌基因也不能使完全正常的細胞變成癌細胞。換言之,和不死細胞不同,必死細胞對於注入的癌基因反應冷淡。在能夠被癌基因推下懸崖之前,它們需要有某些特殊際遇。在癌變之前得給它們裝上火藥,也許是使它們不死化。此後,它們才能響應癌基因,變成癌細胞。
  這一結論意味著,在將一個完全正常的細胞轉變為一個如假包換的癌細胞,至少需要經過兩個不同變化:正常細胞變成不死細胞和不死細胞變成癌細胞。因此癌症是細胞經歷至少兩次、也許更多次轉變的一個系列化進程。
  此後,人們才發現這些步驟中的第一步——不死化——可以模擬,或者至少可以由某些它種癌基因如my 或EIA促成。這一相關性導出另一個主意:也許把兩種不同癌基因注入一個正常細胞,能夠完成將它變成癌細胞的全部變化。兩者在製造癌細胞所需的兩大變化中也許能各展所長。
  因此,我和厄爾·魯萊(Earl Ruley)各自實驗室的研究人員動手把成對的癌基因同時注入大鼠胚胎細胞。到這時候,他們才觀察到大鼠胚胎細胞的癌變。當把兩個分別帶有mp c  癌基因和ras癌基因的DNA無性繁殖系同時注入完全正常的大鼠胚胎細胞後,這些細胞以變成癌細胞作出了回應!而單獨應用這兩種癌基因中的任何一種都不能產生這個結果。
  對癌細胞起源的思考,現在可以歸結到某些癌基因的特性上來。則由c和ras癌基因,彼此都是孤掌難鳴,可是它們能同惡相濟創造癌症。這種聯合意味著每一種癌基因在改變細胞時都是特立獨行的。
  癌症多步起源說現在變得言之鑿鑿了。也許,造就一個癌細胞的每一步都是一次罕見的突變,它影響著細胞基因組中這個或那個原癌基因。只有當累積了兩個或更多的這種突變時,細胞生長才會完全失控。
  不久,在其他癌基因對中,也發現了周yc和規的合作模式。這些成果給人的總體印象是兩次基因突變已足以產生大多數種類的癌細胞。但是,這個數字還是一個誤解,一個將事情簡單化的空想。根據20世紀80年代的科研成果,已知人類的腫瘤細胞攜帶著遠多於兩個、也許多達六個突變基因。對腫瘤細胞基因組進行仔細的分子分析,得出了這個數字,它和流行病學家自上年紀人群癌症發病率的陡峭曲線中推出的步驟數,似乎更為貼近。
  現在,癌症形成的理論可以重新表述為:導致人類腫瘤的稀有事件序列,由一系列的突變組成,它們漸進改變一個細胞的遺傳面貌,將它一步步地推向失控生長。
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  第六章 火上澆油:非誘變因素的致癌物
  人類腫瘤的發育取決於一系列的基因突變,這個觀點之所以讓人至為滿意,因為它是對一個在科學殿堂內迴響了100多年的主旋律的共鳴。 腫瘤發育和物種進化表現出驚人的相似。 19世紀中葉,查爾斯·達爾文(Charfes Dar win)描述的進化是物競天擇、適者生存。在20世紀20年代及20世紀30年代發現基因突變後,達爾文的自然選擇說得到了完善和發展。現在科學家們認識到,正是隨機發生的突變造成生物體種群的成員在遺傳上多種多樣,自然選擇則在其中挑選出那些恰好擁有最合適的基因群的生物體,對其生存和繁衍關愛有加。
  在人類組織內部,似乎也凸顯出這麼一個類似的進程。此刻,競爭的生物形式是個體細胞。某個細胞碰巧發生了一次突變,它的某個生長控制基因起了變化,也許使它比遺傳上正常的鄰居有更多的生長優勢。它會生孽出大群後代,在組織內累積到不適當的數目。然後,這些後代細胞中的某一個又一次經歷突變,產生出一個擁有更大生長潛力的細胞,使得該細胞形成一個生長更加瘋狂的群體。這些細胞在排擠鄰居時更得心應手,它們以鄰為壑,在組織內部爭奪有限的空間和養料。
  生物體內部的進化和達爾文主義的自然進化有一個重要區別:由於細胞群體在進化過程中的持續演進損害了它們吸取養料的外部環境,最終將危及群體長期進化的可行性。總有那麼一天,進化著的癌細胞群會殺死對它們自身的存在至關重要的宿主生物體。
  可是我們描繪的這幅圖像還是遺漏了一個關鍵因素。人類癌症形成過程中涉及的每一次突變,例如產生活性癌基因,都具有高度的或然性。一次突變襲擊一個生長控制基因,將它變成一個對癌細胞的進化有益的變體,這種概率實在太小——在100萬次細胞分裂中不到1次。 而且,形成腫瘤需要的突變數似乎很多——6個甚至更多。
  在每一個關鍵性突變之後,新突變的那個細胞的後代必須繁殖到百萬數之巨甚至更多,然後下一次百萬分之一的突變機會才有可能降臨到這些後代細胞之一的頭上。細胞群的這一段繁殖過程也許要歷時幾年到10年,這就說明了為什麼在腫瘤形成過程中各步驟之間存在很長的間歇。
  這些步驟之間存在的明顯的長期間歇意味著,在人類的平均壽命週期中,整個多步進程難以完成。然而,人類仍然大量罹患癌症。在西方,約有四分之一到五分之~的死因與癌變有某種相關性。
  解決這一悖論的努力,引出一個有趣的推論:人們對於腫瘤進展的速率推算也許有誤。更確切一點,也許存在某種情況,可以加速腫瘤形成中經歷的一系列步驟的速率。
  這個推測促使人們進一步探究突變的速率以及導致癌變的深層分子機制。一方面,很清楚,像X線和化學誘變物這些因素能夠襲擊DNA雙螺旋結構,損害鹼基,也許如前所述,通過替換一個鹼基或者使一整段DNA完全缺失導致突變。
  因為突變極少發生,所以致癌突變也很罕見。有效因子——化學和物理誘變劑——隨機襲擊細胞基因組。由於原癌基因這種關鍵的靶基因在基因組中僅佔極小部分,誘變因子成功地找到這些關鍵靶基因的機會很少。萬一它們邂逅相逢,則會對細胞產生巨大影響,但是在任一特定階段,這個概率都是微乎其微的。
  重要的是,即便沒有接觸誘變因子,細胞內部仍然以低而穩定的概率發生著突變。 突變似乎是自發產生於所有生命體內部。事實上,物種的進化取決於它們DNA鹼基序列緩慢、自發的改變。自從生命出現在我們這個星球上,這樣的突變就在持續發生著並且使物種產生遺傳多樣性和干姿百態的特徵。而後自然選擇對物種中遺傳稟賦最好的成員特別看顧。化學誘變物質和輻射這樣的因素只是起到加快突變發生的速率的作用,使得突變在一定時間窗口發生的可能性大大增加。
  舉個例子,一個人煙抽得很凶,如果強力致癌物使他或她的每個細胞都遭到了滅頂之災, 那麼,基因突變所需的時間就會從通常的10年暴減為1年。同樣,在非煙民身上要幾百年時間才能完成的肺癌或膀胱癌的發育過程,在這個痛君子身上只需短短幾十年。
  但是在研究人員確認導致癌變的真正因素之後,上述觀點顯然有進一步完善的必要。 有些化學物加速癌症的形成,但是它們似乎並沒有攻擊DNA.換言之,它們是蹩腳的誘變劑。例如,眾所周知,酒精、石棉纖維和雌激素會增加某類癌症的發病風險, 有時甚至是顯著增加,然而它們似乎無一可以損害DNA.像這樣的非誘變因子是怎樣加速癌症形成的呢?
  重新檢查活體細胞內部DNA的複製, 可以得出答案。1953年沃森和克裡克第一次揭開DNA 雙螺旋結構的面紗時,這個結構似乎完美健全、固若金湯,足以抗拒活體細胞內部可能出現的絕大多數破壞性影響。例如,雙螺旋的鹼基對排在內側,不易直接遭到化學誘變劑的攻擊。此外,相鄰鹼基之間的連接能夠抗拒細胞內不斷產生的鹼離子的分離作用。
  可是,儘管雙螺旋本身對於化學攻擊有一定耐受力,但在保持細胞的遺傳統一性方面,存在著薄弱環節。薄弱性源起於細胞每次生長、分裂都要複製細胞基因組。基因組複製成兩份,使得親代細胞可以把自己攜帶的基因組原封不動地賦予子代細胞。
  DNA複製過程存在缺陷。細胞在分裂前偶爾會複製錯DNA的某個序列。結果,它的一個子細胞獲得的將是一個有輕微錯誤的基因組,實即一個突變的基因組。即便是功能最最完善的細胞,在每一次DNA複製時,100萬(或1000萬)個鹼基中偶爾也會複製錯一個。因此,細胞的生長和分裂使突變有機可乘。
  這一瑕疵為癌症加速形成提示了另一條道路。促進細胞生長的因子之所以間接導致突變,就因為它們迫使細胞複製自己的DNA.DNA複製得越多,意味著有越多的無心之失,也就是更多的突變。
  有鑒於此, 我們開始推測某些致癌因子即便缺乏直接破壞DNA的能力,又是怎樣發揮致癌作用的。最常以酒精為例。酒精本身似乎不具備誘變能力。儘管如此,當酒精和煙草聯手時酒精仍是一種強力致癌物。已知,反覆接觸高濃度的酒精會殺滅大多數口腔和咽喉內壁細胞。組織內部毗鄰這些已故細胞的倖存者得到指令,進行生長和分裂來填補空缺。 生長和分裂的週而復始,使這些細胞的DNA產生突變。這就說明了為什麼包括幾十種誘變因子的香煙和促進細胞繁殖的酒精,是一對死亡拍檔。煙酒朋比為好之時,口腔癌和咽喉癌的發病率上升了30倍。
  肝癌在亞洲人的死因中名列前茅,對該病的研究揭示出一個類似機制。流行病學研究顯示, 肝癌發病和乙型肝炎病毒(HBV)的慢性、甚至終身感染密切相關。在台灣一項針對公務員的調查中發現, 那些存在慢性HBV感染的人,肝癌發病率高過未感染的同事100倍。
  和RSV不同, HBV的DNA中沒有一個癌基因,而且,即便它對被感染的細胞有直接誘變作用, 也是很小的。但是HBV的確在受感染者的肝臟內長期且大批殺滅肝細胞。 HBV感染者能存活幾十年,是因為肝臟細胞前仆後繼,未受感染的倖存細胞生長、 分裂,不停地替代死去的肝細胞。未感染HBV的人,他(她)的肝細胞極少分裂,恰和患者肝細胞的持久繁殖形成鮮明對照。這又是一個致癌因子僅僅通過促使細胞不停分裂加速癌症發生的例子。
  雌激素是全天然激素,是人體自有的,可是它對乳房和卵巢有致癌作用。就乳房而言,在經期和孕期,雌激素促使乳腺管內壁細胞增殖。乳腺上皮細胞每個月都要繁殖而後死亡,這個週期週而復始,見諸於大多數從月經初潮直至絕經期的婦女——年齡常在12歲至u50歲之間。
  許多研究者追溯乳腺癌的根源,歸咎到上皮細胞在雌激素驅動下的階段性反覆增殖。現代社會中,這種疾病的發病率上升似乎和月經週期數顯著增多相關。由於營養大大改善了,20世紀末的女孩子們比起她們的曾祖母來,月經初潮要提前四五年。此外,西方社會的生育實踐改變了。本來懷孕和哺乳都會抑制月經週期,現在這兩種經歷不僅延遲出現,而且它們在成年生活中只佔幾年的時間。而在一個世紀前,女性一生中有30年的時間處在懷孕和哺乳中。後果之一,一個18歲的現代女孩,其乳腺細胞在雌激素驅動下的增殖回合相當於她曾祖母的乳腺組織在一生中經歷的增殖次數。促進細胞生長的因素再次對腫瘤的形成起了重要作用。在這些影響之外,早育、早哺乳能夠降低一生中乳腺癌的發病風險,這種保護作用的具體機理尚待闡明。
  因此,埃姆斯首先提出的這個觀點要比科學家們想像的更為深奧。誘變因子的確有致癌作用,但是其他因素通過促進細胞增殖也有致癌作用。與誘變因子聯手,這些被稱作「啟動子」的促進生長因子,能夠加快多種癌症的發育進程。
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  第七章 剎車勢:發現腫瘤抑制基因
  1982年,基因點突變的發現,對分子生物學家有著極大的吸引力。他們的一貫目標是將複雜的腫瘤生物學機制變成簡單的基本機制。對癌症的發育,正常細胞基因組的一次突變足矣。他們喜歡這樣的觀點。但是,在同一年,隨著夥伴癌基因的發現,形成腫瘤所必須的突變數目攀升至兩個。但即使是這個數字,對分子生物學家仍有魅力。兩個突變基因代表的複雜度還是容易處理的。然而這個數字仍然遭到非難。到20世紀80年代中期,大多數腫瘤在其發育過程中必須累積的突變數目遠不止兩個,這一點愈來愈明顯。來自流行病學的資料提示癌症形成至少需要六個步驟;很多科學家猜測,其中每一個步驟,代表細胞在走向癌變深淵途中,造就了一個新的突變基因。
  這種認識促使人們搜尋預計存在於人類癌細胞基因組中多個突變癌基因。進行搜捕行動的研究人員得到的是意外和深深的失望。他們找不到共存於一個腫瘤細胞基因組中的突變癌基因群體。有些腫瘤擁有CC癌基因,另一些是my c或NyC或erb,B2但同時具備即使是兩個癌基因的,也極為罕見。癌症的發育是連續激活一組癌基因的想法不攻自破。一定有什麼地方大錯特錯了。
  擺脫窘境有兩條路可走。要麼和大量間接證據相反,也許腫瘤的確並不擁有多個突變基因。要不然就是癌細胞真的擁有六個甚至更多的突變基因,但大部分和癌基因沒有瓜葛。假定存在的這些基因在人類腫瘤的形成中也許發揮著同樣舉足輕重的作用。誠如是,基因研究者就是在緣木求魚了。他們一葉障目,不見泰山,把癌基因當做了致癌基因的全部,犯了方向性錯誤。
  到20世紀80年代中期,終於在人類腫瘤DNA中找到了和癌基因迥異的突變基因。新來者被稱作「腫瘤抑制基因」。這項發現填補了人類腫瘤形成之謎中的一大漏洞。這種新基因類型的發現,所進行的實驗與病毒研究、基因克隆、基因移植(1975年以後的10年中,這類實驗使人們對癌基因的興趣陡增)相去甚遠。
  研究者們採用的是一種叫做「細胞雜交」的奇特的實驗程序。牛津大學的亨利·哈里斯(Henry Harris)是運用這種技術的高手,他們讓細胞群生活在培養皿底部,並且使它們互相融合。哈里斯及其後來者通過這種融合——實即細胞間的交配——發現了有關癌細胞內部基因行為的真相,其中包括腫瘤抑制基因的發現。
  在20世紀70年代中期開始細胞融合實驗前很久,遺傳學家已經在生物體之間進行了交配實驗。如前所述,19世紀60年代奧地利修土格雷戈爾·孟德爾第一次進行了系統的遺傳交配研究,他對不同品系的豌豆屬植物做了雜交實驗。他的工作在整整一代人中湮沒無聞,直到1900年才重見天日。他發現的遺傳定律奠定了現代遺傳學的基礎,引出生物信息是由不同的信息包傳遞的觀點,這種信息包後來被稱作基因。
  遺傳學在20世紀的突破性進展揭示,所有生物體,包括最簡單的單細胞生物體如細菌和酵母菌都以基因作為傳宗接代的模板。而且事實上,從細菌到人類,所有的生物體都演化成具有精細複雜的交配機制。各物種的根本動機是相同的,而且顯而易見:交配使得物種成員的基因能夠交換和融合。因為所有物種都是由遺傳上多姿多彩的個體組成的種群,交配提供了檢驗新的基因組合的機會。新的基因組合有可能繁衍出比父母更適於生存的子代。反過來,這種不斷增強的適應性又為進化開闢道路。
  控制遺傳特徵不同的個體之間的交配,成為研究基因行為的強大工具——尤其可以搞清交配中一方的基因是如何和另一方的基因融合的。細菌和酵母菌能夠互相交配,而哺乳動物的組織細胞則缺乏這種能力。哺乳動物細胞之間惟一自然的交配是精子和卵子的融合。這一事實妨礙了研究者觀察不同類型細胞——比如一個人的骨細胞和另一個人的骨細胞或者同一個人的骨細胞與肌細胞——的交配結果。
  哈里斯試圖規避自然強加的束縛。首先,他迫使培養皿中的動物細胞彼此融合。這些細胞的融合儘管存在高度的人為性,但它們提供了使不同來源的細胞彼此交配的途徑。在培養皿中,某些病毒顆粒能夠使一個細胞與相鄰的另一個細胞的外膜相互融合,哈里斯採用的融合技術正是倚重了這些病毒的本領。結果是兩個母細胞的細胞核共享一個細胞外膜。不久,兩個細胞核也會融合,它們的基因融會在單一的細胞核之中。
  在一定條件下,可能有幾十個細胞同時捲入融合的漩渦,形成太過笨拙以至於不利生長和分裂的細胞巨無霜。但是在兩個細胞之間進行的融合要有趣得多。細胞對的雜交後代可以生長、分裂,將來源於母細胞雙方的基因子子孫孫地傳遞下去。
  和絕大多數婚姻一樣,只有當配偶雙方存在很大差異時,兩個細胞的交配才會有趣。人們對遺傳學感興趣,是因為人們總想預測後代的特徵。究竟哪一方的基因更有影響力?
  人類遺傳學引來類似的問題:小約翰的眼睛會像父親還是母親?他會有父親那樣的紅頭髮還是母親的棕髮?
  結果常常難以逆料,說明雙親各自提供的基因正在展開爭鬥。就整個生物體而言,不論酵母菌還是人類,交配後代擁有兩份作為特定形狀模板的基因副本。這兩份基因副本的信號也許有矛盾之處。約翰從父母身上也許繼承了一個棕眼珠基因和一個藍眼珠基因。問題是哪一個基因將最終決定他眼珠的顏色。
  贏家常被稱作顯性基因,輸家則是隱性基因。顯性基因在影響細胞的新陳代謝方面常常更具權威。例如,眼珠顏色的顯性基因可能有合成眼睛色素的能力,而隱性基因則無能為力。
  基於上述考慮,哈里斯把人類和齧齒類動物的細胞以不同的組合進行融合實驗,試圖搞清它們的基因是如何融為一體的。最讓人興奮的是對正常細胞和癌細胞的包辦婚姻。他將要把這些細胞混養在一個培養皿中,將它們按對融合,然後研究正常細胞和癌細胞的雜交後代有何表現。
  細胞雜交的結果似乎一清二楚。癌症在生物體內屬於顯性因素,腫瘤細胞的生長無疑也要比正常細胞勢頭更猛。因此,如果將癌細胞和正常細胞融合,癌細胞生猛的基因必定會呈現壓倒性優勢。照此推理,雜交細胞雖然擁有兩套基因,但它的表現一定會類似親代癌細胞。將這個雜交細胞注入小鼠或大鼠,應該能播下腫瘤的種子。
  但是哈里斯的發現截然相反。正常細胞和癌細胞的雜種從無導致腫瘤的能力。盛極一時的預測犯了一個180「 的大錯誤。正常細胞的生長基因居顯性地位;致癌基因則是隱性的。
  對哈里斯得出的怪誕結論只有一個合理解釋,正常細胞似乎擁有調控正常細胞生長的基因。相反,腫瘤細胞在其癌變途中必定拋棄了這些基因,因而也就不受這些基因的正常化生長特性的影響。哈里斯安排在培養皿中的兩個細胞洞房花燭之後,由正常細胞方提供的正常化基因,重新取得了對癌細胞的控制權,迫使細胞生長浪子回頭,步入正途。
  這種魔高一尺,道高一丈的思路還可以深入下去。正常細胞的基因似乎在使細胞放慢生長的腳步。事實上,它們就好比剎車,使細胞能夠抵禦瘋長的傾向。由於癌細胞喪失了這些基因,它們也就沒有了剎車機制。一旦細胞雜交給癌細胞重新安裝了剎車機制,它的瘋長勢頭就被阻遏了。現在,終於可以給狂奔的烈馬——癌細胞的無限生長趨勢——套上籠頭了。
  上述研究結果和癌基因是顯性的流行看法無一相合。而後者是研究人員對癌基因10年研究的結晶。將被突變激活的癌基因注入攜帶正常原癌基因的細胞時,無疑癌基因應占統治地位。它們奴役正常基因,迫使細胞失控生長。這就是說,原癌基因作為隱性基因副本,具有促進細胞按部就班、正常繁衍的功能;而突變癌基因是亢進的顯性表達形式,是癌細胞不懈增殖的推動力。
  因此,由於哈里斯的生長正常化基因有著與原癌基因及癌基因極為不同的功能,有必要賦予它一個新的名稱。根據它在細胞融·48·合中的表現,它被稱作腫瘤抑制基因。原癌基因亢進的顯性形式和惰性、隱匿表達的腫瘤抑制基因似乎在癌症的形成中都有不俗表現。
  儘管要通過基因克隆技術分離出腫瘤抑制基因還須花上好幾年時間,但是鐵證如山,一切試圖弄清癌症遺傳基礎的研究人員,都不能無視腫瘤抑制基因的存在。
  至此,癌症舞台上已經有兩組基因演員登場亮相,每一組在控制細胞生長的機制中發揮著不同的作用。原癌基因宛如汽車的油門踏板,它的突變癌基因形式好比將油門一踩到底。相反,腫瘤抑制基因的功能就像到車,當正常細胞發育成癌細胞時,它們可能拋棄或者失活腫瘤抑制基因,導致剎車機制的缺陷。上述任一種機制似乎都可闡明細胞瘋長的原理。
  癌症的形成存在兩種大相逕庭的解釋,應該有所取捨。會不會有些腫瘤細胞通過一種機制實現癌變生長,而其他細胞則採用另一種機制呢?抑或癌細胞內部同時運作著兩種機制?也許,踩足油門和剎車故障協力促成了癌症的發育。
  山重水復疑無路,答案不會那麼快產生。但是,腫瘤抑制基因的發現確實開啟了癌症研究的另一扇大門——癌症的遺傳性。癌症常常有家族史,腫瘤抑制基因為許多家族性癌症的起源提供了一個理由。眼睛裡的癌哈里斯的研究顯示,腫瘤抑制基因的喪失在某些癌症的發生發展中起著關鍵作用。一旦細胞摒棄了該基因的抑製作用,細胞的生長程序也就猛然啟動了。剎車失靈了,汽車就如脫韁野馬,難免失控。
  細胞可以有很多方法失活或拋棄基因。 幾乎所有方法都是經由構成基因的DNA序列發生突變完成的。 基因中間常有大段DNA鹼基鏈缺失。偶爾,染色體中包含很多基因的某個區域會個被拋棄。
  但是,細胞去除一個基因的最簡便、因而也是最常用的方法要微妙得多。在基因的鹼基序列中只有一個鹼基的變化——即點突變——最為常見。儘管微乎其微,但是如果這個改變發生在基因的某個關鍵序列上,會引發致命的後果。點突變可能在基因中插入某些不當的標點符號;由於這些標點通常標識著基因的結束,它們可能導致提前中斷基因閱讀,引起該基因指引的蛋白質縮量合成。此外,基因的蛋白質產物在其氨基酸鏈中可能發生某種改變,導致該蛋白質功能失調。不管突變範圍大小如何,結果是一樣的:細胞將無法得到突變基因的服務。
  事實上,喪失腫瘤抑制基因的過程要比上面所講的更為複雜。幾乎所有的人體細胞都擁有兩份基因副本,它們分別來自父母雙方的基因。就腫瘤抑制基因而言,兩份基因副本給細胞提供了雙保險。萬一細胞意外失去了一個腫瘤抑制基因,另一份副本中的腫瘤抑制基因可以是絕好的替補隊員。在減緩細胞生長方面,半個剎車墊幾乎總是和一整個難分高下。
  這種雙保險體現了人體為防止癌症形成的一般做法。細胞不大會丟失一個腫瘤抑制基因,至於同時失去兩個,更是非常不可能。特別是通過突變失活而喪失基因,在每代細胞中通常只有百萬分之一的可能性。因此,每代細胞同時丟失兩份基因副本的概率是百萬分之一的平方。可是,由於複雜的遺傳機制,實際風險要高一點——高於十億分之一,下文將討論這樣一些機制。即便如此,細胞粗心大意地丟失兩份重要的生長控制基因的概率還是很小很小的,這就為阻止細胞瘋長壘起了一道高高的屏障。
  連續兩記猛擊剔除腫瘤抑制基因的原動力,是多種腫瘤形成的關鍵。在研究一種罕見的眼睛腫瘤——視網膜神經膠質瘤時,我們第一次認識到這種動力。這種腫瘤只發生在六七歲以下的兒童中,而且發病率只有兩萬分之一。美國每年死於癌症的人超過50萬, 但是每年新發的視網膜神經膠質瘤病例只有200出頭。這種罕見的腫瘤似乎源自胚胎視網膜細胞,這些細胞通常必定會長成光感受器——視桿細胞和視錐細胞,感知光線並將電信號通過視神經傳遞到大腦,以此對光作出反應。
  該病可分成兩類。散發性視網膜神經膠質瘤患兒並無曾患此病的近親。而在家族性病例中,家族幾代成員中常有不止一個人患有這種本來很罕見的惡疾。
  1971年, 德克薩斯的兒科醫生艾爾弗雷德·克努森(AlfredKnudson)提出一個理論,將兩類視網膜神經膠質瘤統一在一把遺傳之傘下。他認為一個視網膜細胞必須經過兩次基因突變才能發展為視網膜神經膠質瘤。散髮型中,要麼是在胚胎發育過程中,要麼是在出生後不久,某個視網膜細胞相繼發生兩次突變,而後才開始失控生長。
  克努森認為該病的家族型發生兩次突變的情況大有講究。在最終發育成嬰兒的受精卵中已經出現了一次突變。這次突變也許是從患有同樣疾病的父母一方繼承而來,也許是在精子或卵子的形成過程中發生的,而後突變傳遞給發育著的胚胎的所有細胞。相應地,新生兒的所有細胞——最重要的是包括了視網膜細胞——獲得了一份突變基因副本。此後,任何一個視網膜細胞只須再來一次突變就能滿足誘發眼癌必須的雙重突變條件。
  回想一下襲擊除性腺以外所有細胞基因組的體細胞突變。由於突變的發生純屬偶然,因而同一個視網膜細胞發生兩次體細胞突變的可能性是極小的。實際上,在400O名兒童中只有1名患有散發性視網膜神經膠質瘤; 而且患兒視網膜腫瘤的數目總是只有1個。
  相反,家族性視網膜神經膠質瘤發病時,一次偶然的體細胞突變就足以引發腫瘤暴長。由於視網膜中靶細胞的數目龐大(超過1000萬),而且單細胞突變的概率為百萬分之一,因此繼承了突變基因和相關的視網膜神經膠質瘤易患體質的兒童,雙眼常常有多個腫瘤發生。這種情況下,每一個視網膜細胞事實上已經危如累卵,一次體細胞突變就可令它踏上不歸路。
  到20世紀即年代中期,有關突變和受窮變影響的基因情況已趨明朗。兩個靶基因是坐落在人體第13對染色體上的一個基因的兩份副本,它們因為與視網膜神經膠質瘤的相關性而被稱作Rb基因。克努森預計每次突變敲掉其中的一份Rb基因副本。當只有一份基因副本失活時,該視網膜細胞仍可憑借倖免於難的另一份基因繼續完全正常地生長。然而如果喪失了兩份Rb基因,控制細胞繁殖的機制就會被破壞殆盡——細胞失去了它的剎車。
  哈里斯細胞融合實驗預言的腫瘤抑制基因的所有特徵,在Rb基因身上均有體現。正常細胞基因組中有Rb基因存在,腫瘤細胞基因組中的Rb基因則或缺失或功能性失活。但是現在,在哈里斯早期研究成果的基礎上產生了新的見解。首先,腫瘤抑制基因功能的喪失分成兩步,即兩份基因副本次第消失。其次,通過精子或卵子,腫瘤抑制基因的缺陷形式能夠由父或母傳遞給子女,導致對腫瘤的先天易患性。
  在我和撒迪厄斯·德裡雅(ThaddeusDryia) 各自實驗室的共同努力下,通過基因克隆分離了構成Rb基因的DNA序列。 克隆使我們能充分估計Rb基因在人類癌症的起源中扮演的角色。乍看之下,Rb基因的作用僅限於引起這種罕見的兒童視網膜腫瘤。可是實際上,所有這類腫瘤中的Rb基因似乎都發生了突變。此外,已知幼年曾患家族性視網膜神經膠質瘤的兒童在青春期罹患骨癌(骨肉瘤)的風險會有上升;此類腫瘤亦可見Rb基因功能喪失。
  20世紀80年代末,利用最新克隆的Rb基因揭示,三分之一以上的膀胱癌和一小部分(約10%)的乳腺癌中亦有Rb基因喪失,兩種都是經由靶器官中的體細胞突變造成的。小細胞肺癌(small-cell lung carcinomas)是煙民最常見的死因之一,對它進行遺傳分析的結果令人大吃一驚。所有此類腫瘤,在其形成過程中,幾乎都相繼拋棄了兩份Rb基因副本。
  我們開始認識到,相對我們最初的設想,即Rb基因僅與一種罕見的兒童腫瘤有關, Rb 基因事實上在癌症的起源中扮演著遠為廣泛的角色。長長一串與Rb相關的癌症類別導致了一個主要疑問:是什麼共同的性狀把全身上下這許多不同患病器官的細胞聯繫在一起?身體內所有細胞的Rb基因都起著抑制生長的作用,為什麼這些特定組織在喪失Rb基因後特別容易癌變呢?謎底也許要再過很多年才能揭曉。喪失多樣性現在我們已經知道了一打以上的腫瘤抑制基因,Rb基因只不過是名單上排名靠前的一個。找出這些基因並非易事。只有當它們缺失時,才能凸顯出它們的存在。怎樣才能找到這些行蹤詭秘在幕後影響細胞的基因呢?其中,有部分基因與視網膜神經膠質瘤這樣的家族性癌症相關;同Rb基因一樣,它們突變後的缺陷形式能夠通過生殖細胞路徑傳遞。其他腫瘤抑制基因則與先天癌症易患性並無關聯。體細胞突變就地襲擊這個或那個靶器官,然後次第消滅基因的兩份副本,使腫瘤抑制基因銷聲匿跡。巧施一計,我們可以追蹤到其中的許多基因。計謀得逞,端賴於腫瘤發育過程中腫瘤抑制基因兩份副本喪失的具體遺傳機制。最直接的途徑是,每代細胞中喪失一份基因副本的頻率都是百萬分之一。然後,同一細胞或者它的一個直系後代又發生一次百萬分之一機會的突變,擊垮了另一份倖存的基因副本。失去兩份基因之後,細胞啟動失控生長。如前所述,同一細胞(或一小群細胞)經歷兩次突變的概率是由每次突變發生的概率決定的,每代細胞概率約為萬億分之一(百萬分之一的平方)。概率這般微小,說明在人類正常的壽命週期中,發生這種事件是極為罕見的。在消除第二份腫瘤抑制基因時,腫瘤細胞通常走了一條捷徑。由於人類染色體對中的兩個夥伴(例如第13對染色體中,每一個都有一份Rb基因副本)總是肩並肩站在平行隊列之中, 彼此打量、比較各自的DNA序列,然後交換遺傳信息。一個常見後果是,一個染色體中的某個基因序列替代了對方的對應序列。在信息移之前,一對染色體各自的基因可能有著兩種不同形式;信息轉移後,一種形式喪失了,代之以原本存在於另一個染色體中的基因的第二份副本。結果導致細胞內有兩份一模一樣的基因副本,而它們原來應該是各具特色的。
  細胞內部遺傳多樣性的喪失常被稱作「喪失雜合性」。基因的兩份副本以同一面目示人——它們同化了。 1000次細胞分裂中就有1次會發生這個或那個基因同化的情況。因此,通過這種方法,腫瘤抑制基因完好無損的另一份副本仍有可能輕易丟失。亦即完好的基因副本被拋棄,代之以已經突變的、有缺陷的基因的備用副本。基因同化的概率是百萬分之一(基因第一份副本失活的概率)乘以千分之一(複製失活基因、丟棄活性基因),得出每代細胞十億分之一的概率。
  癌前腫瘤細胞在癌變過程中,常用此計消除抑制其生長的腫瘤抑制基因的兩份副本。它們首先經過突變,失活腫瘤抑制基因的一份副本;然後通過喪失雜合性的同化過程,消滅第二份副本。尤為重要的是,導致同化的染色體信息交換並不局限於腫瘤抑制基因的範圍,而是常常涉及染色體上該基因周圍的大片區域。一個染色體上,處在腫瘤抑制基因左右兩側的幾百個基因也發生了同化現象。
  當然,相鄰基因副本的同化與發育著的腫瘤細胞的生長無關。它們只不過是無辜受株連的旁觀者。腫瘤細胞使用同化計謀要對付的大敵只是腫瘤抑制基因。
  相鄰基因的命運為那些試圖定位、分離新的腫瘤抑制基因的遺傳學家提供了突破口。因為它們喪失了雜合性,所以人們能對散佈在腫瘤細胞染色體中的一大堆隨機選擇的基因進行分析。 那些在正常細胞DNA中呈現出兩種不同形式,而在他身上的癌細胞中以相同形式出現的基因,正是遺傳學家們搜尋的目標。不論何種基因,只要喪失多樣性,就意味著它在染色體中靠近某個腫瘤抑制基因,而後者正是腫瘤細胞發育過程中同化的真正目標。
  按照這種邏輯,遺傳學家在腫瘤細胞基因組中進行了幾百次搜索,尋找在腫瘤發育中被反覆同化的染色體區域。他們疑心這些區域就是腫瘤抑制基因的藏身之處。這些區域一旦被定位,遺傳學家就可以運用基因克隆技術找到並分離出嫌疑分子。
  迄今為止,基因克隆者們發動的大搜捕已經網羅到了一打以上的腫瘤抑制基因。幾乎所有的結腸癌在其發育過程中, A戶〔基因附近的染色體區域都被同化了。神經纖維瘤的誕生過程中,NF-l基因臨近區域喪失了多樣性。某些兒童腎癌中WT-l附近的染色體區域可見同樣命運, 而成年人患此病症時則有VHL區域同化。多種腫瘤發育中可見p16基因喪失雜合性。
  這份花名冊給人的印象是人類基因組擁有很多的腫瘤抑制基因。預計有三四打之多,但這個數字太不精確了。先前的遺傳發現導致克隆Rb基因,這次發現了這麼多基因也引來一個至今未能揭開的謎團:儘管這些基因中絕大多數可以存在於全身上下很多種細胞中,但是大多數基因在喪失時僅會對某些特定組織的生長產生強烈影響,其他組織毫髮無損。
  但是相對以特定組織為目標的模式而言, 某些基因仍然特立獨行。p53腫瘤抑制基因在許許多多的癌症中都有不俗表現, 多達60%的人類癌症中出現p53的突變形式。 p53基因的突變形式還能由父(母)傳給子女,後者因而終身具有對癌症和肉瘤的廣泛易患性。
  尋找新的腫瘤抑制基因仍然是費勁的。每一個基因的發現都需要很多人花費很多年的心血。畢竟,發現某類腫瘤細胞的染色體中有喪失雜合性現象的存在,對於分子狩獵隊僅僅意味著一個起點, 還要梳理幾百萬個DNA鹼基才能找出一個目標腫瘤抑制基因。
  由於人類基因組工程在人類基因的分類和定位方面不斷取得進展,新的腫瘤抑制基因的發現過程得以大大簡化了。原來找出一個基因要花幾年時間,在不久的將來就能壓縮到幾個月,癌症遺傳之謎的許多空白也將得到填補。掌握了這些基因,我們就能圍繞腫瘤在癌變道路上累積的突變癌基因和腫瘤抑制基因,寫出許多腫瘤的詳實的發展史。
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  第八章 結腸:癌症發育的一個研究對像
  人類的腸道是拿生癌症的沃土。但是在人類發展史上並非歷來如此,或者說至少結腸癌直到最近還不是一個常見的死因。現代社會有兩件事情發生了變化。現在人類的壽命比從前延長了很多。到20世紀中葉,有許多人已經能活到70歲或80歲這個結腸癌的高發年齡段。一個世紀前,很少有人如此長壽,活到結腸癌的發病年齡。我們的食譜也從以穀物、蔬菜為主,變成越來越倚重肉類和大量脂肪。從流行病學的調查結果,可以清楚地看出膳食結構對人類的影響:非洲某些地區的居民幾乎只進食蔬菜和穀物,他們中結腸癌的發病率只有西方的十分之一。
  到本世紀中,由於壽命不斷延長以及膳食結構的改變這兩種因素,美國結腸癌的發病率急道上升。一些研究者試圖搞清某一特定人類腫瘤的發育史,對於他們來說,結腸是一個極其引人入勝的好地方。在美國,其他許多器官腫瘤的發病率每年只有幾百或幾千例。而結腸癌的病例卻非常豐富——每年的新增病例超過10萬人。
  結腸還有一個獨到之處,與其他多數好發癌症的內部臟器不同,結腸易於瞭解。通過結腸鏡——一種由直腸插入的有彈性的光學導管——可以獲得結腸腔內壁細胞的直觀視圖。到20世紀80年代末,經過對正常及癌變的結腸進行了幾百萬例調查後,人們積累了大量有關這部分複雜組織如何病變的數據。
  構成正常結腸上皮的細胞——即大腸壁的細胞層——更替通常很快。上皮細胞形成、成熟、然後脫落在結腸腔內,這一典型過程從頭到尾只有兩三天時間。如此迅速的更替意味著這些細胞只有短暫的有效壽命,這興許是因為它們易受腸容物——消化物及結腸內的大量細菌—一的侵害。實際上,腸道內壁不斷地從火線上撤下短期工作的細胞,換上新隊員。這樣可以避免有缺陷的受損細胞積累過多,其中包括了生長控制基因已經發生突變的細胞。
  儘管腸壁在不停地更替,但作為一個整體,它的組織結構通常仍然保持在非常穩定和良好的狀態。結腸鏡中觀察到的腸壁,其整體結構在其主人有生之年都受到精心呵護。但是某些人的腸壁結構發生崩潰,出現了異常的組織。這些畸變組織,有些是外觀正常的細胞過多(增生),有些是已經具備部分癌細胞特徵(非全部)的細胞簇(異常發育),還有叫做腺瘤和息肉的異常發育的凸於結腸壁的細胞團。
  變化的極致是明顯的癌變生長(瘤形成)。與所有上皮組織癌變一樣,它們也被認定屬於癌症的範疇,但它們的表現形式有差異。有一些相對穩定,就地安營紮寨;而另外一些則會侵入腸壁的肌肉層,甚而派兵對臨近器官進行殖民,肝臟是它們的新大陸。
  這一系列漸進的病變順序,不僅是排列複雜的描述性信息的一條捷徑。它還包含著一個重要的生物學事實:結腸癌的發育經過一系列步驟,正常細胞和組織經過漸進的畸變,由完全正常始,以高度癌變終。
  這個漸進變化序列,與我們先前描述的腫瘤是遺傳事件長期多階段發展的最終產物這樣一個主題交相呼應。也許結腸壁的各種癌前生長,正是它在從完全正常到徹底癌變道路上的一個中途驛站。如果推斷不錯,那麼惡性腫瘤只能起源於已經異常了的癌前生長,而不是直接發端於正常組織。
  儘管這種見解很有勉力,但是,與許多癌症起源說一樣,它也許只不過是一種簡單化的考慮,只是試圖憑借一個簡單的根本機制來解釋複雜現象。事實上,另一種觀點也能解釋結腸中那各種不同的贅生物類型,亦即正常的結腸壁大踏步轉變成各種贅生物,有些還不是太異常,有些則徹底癌變。也許正常細胞偶爾也會越過中間階段,一步邁進為癌細胞。結腸鏡觀察未能說明正常組織和異組織彼此之間有何聯繫。
  對這些贅生物的突變基因進行分析,給闡明這種關係帶來了曙光。巴爾的摩約翰·霍普金斯醫學院的貝爾特·沃金斯坦(BertVogelstein)在20世紀助年代後期著手此項工作。他對幾種腸道贅生物進行了活檢標本分析,尋找明顯的遺傳異常。他搜集的資料為腫瘤是從正常狀態小步演變成惡性狀態的觀點提供了強有力的佐證;因為在癌變過程中,結腸細胞基因組中累積的突變基因數量不斷上升。
  沃金斯坦發現, 在贅生物發展成惡性腫瘤過程中,第5、第17、第18對染色體常常喪失多樣性(雜合性)。這一觀察結果說明在這些染色體中有腫瘤抑制基因存在,每一個腫瘤抑制基因的喪失對結腸癌的發作都至為重要。
  第5對染色體上的兩份MC腫瘤抑制基因副本, 在息肉尚屬早期、輕微異常生長階段時, 已經在細胞中發生了突變。隨著息肉不斷增生,細胞DNA中又出現了另外一個突變基因——ras癌基因。息肉再進一步,喪失一種沃金斯坦稱作DCC的腫瘤抑制基因之後,細胞就站在了懸崖邊上。最終,結腸癌細胞在這三種基因突變形式之外,還擁有戶53腫瘤抑制基因的變體。
  這種觀察結果證明,癌症的發育是一個多步的複雜進程。它強化了腫瘤發育採取達爾文式進程的觀點,即突變體不斷經受選擇,循環往復,形成腫瘤。與此同時,有關正常組織一步演變為熟透了的腫瘤這種觀點,其可信度則降到了最低點。
  並非所有腫瘤都嚴格遵循這個突變順序。其他一些尚待發現的基因和基因變體也會取代上述基因登場亮相。但這個註解並不會弱化主導思想。腫瘤的形成的確取決於一系列的突變,這些突變兵連禍結,造就了急速擴張的贅生物以至最終的癌症。
  顯然,突變序列中有腫瘤抑制基因,還包括至少一個癌基因。癌基因高度活化的同時,腫瘤抑制基因失活。再拿汽車來打個比方:癌細胞的生長得益於將油門一踩到底,同時剎車還失靈了。
  現在有必要對前述癌基因的合作模式進行修正。前文曾講到,癌基因單槍匹馬無法把正常細胞變成腫瘤細胞, 而癌基因的不同組合(如ras和my c)卻能攜手誘使細胞轉變。它說明細胞在癌變路上必須積累幾個突變的癌基因。事實上,很少有人類腫瘤擁有多個突變癌基因; 而結腸癌的例子——一個激活的癌基因(如ras)加上幾個腫瘤抑制基因(Apc,Dcc 和p53)的失活——要典型得多。因此,癌症起源於癌基因的激活和腫瘤抑制基因的失活。覆蓋同視網膜神經膠質瘤一樣, 結腸癌有家族史。在美國,1%的結腸癌病例起源於一種叫做家族性息肉病的遺傳病。患病家族中,突變基因世代延遞,家族成員的結腸中會長出多處息肉。息肉數以千計,覆蓋了大腸壁。
  這些息肉雖然是良性的,也不會轉移,但是,很顯然,它們當中的每~個都有發展成惡性腫瘤的可能性,儘管可能性不大。家族性息肉病的患者長有這麼多的息肉,以至於某個息肉遲早總會變成危及生命的結腸癌。
  息肉病易患性從父(母)到子女的遺傳傳遞模式同視網膜神經膠質瘤很相似。某個突變腫瘤抑制基因的缺陷形式通過精子或卵子傳遞。承襲了該基因的孩子,注定會在某個特定的靶器官(此刻則是結腸)發生腫瘤。和視網膜神經膠質瘤一樣,靶器官中的某個細胞,在某一時刻失去了腫瘤抑制基因剩下的完好無損的那個副本,開始了肆無忌憚的擴張。
  這個遺傳突變基因同我們已經照過面——一它是卻C. 在上一章我們描述的散發性癌症中,基因一份副本的失活僅僅是結腸腫瘤多步發育史上的第一步。此後,細胞在癌變道路上,又拋棄了另一份A戶C基因副本。
  承襲了一份有缺陷的卻c副本的個體, 已經邁出了癌症多步進程的起始一步。在他們所有的結腸細胞中,擁有的都是一份突變基因的副本,由此,細胞能夠直接進入下一步動作—一消滅剩餘一份完好的A戶C基因。對這些人來說,生成息肉以及最終形成腫瘤的進程大大加快了。
  因此家族性息肉病和家族性視網膜神經膠質瘤大大簡化了我們對散發性和家族性癌症的研究。家族性癌症在受孕的一刻已經注定,而散發性癌症則更為普遍,它們起因於人類終生都可能發生的隨機基因事件。我們先可以把這兩類癌症統一起來,因為它們涉及的是同一套基因。生殖細胞(精子或卵子)中擁有它們的突變形式,就會使個體形成對癌症的先天易患體質;如果這些基因因為靶器官中細胞的隨機事件發生突變,則會形成防不勝防的腫瘤,在大多數人類群體中,這種情況佔到癌症發病總數的90%。
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  第九章 遺傳文本的衛士:DNA修復及其故障
  正如我們在上一章所述,結腸中兩種生長控制基因——癌基因和腫瘤抑制基因——的缺陷導致腫瘤的發端及其後繼發育。許多腫瘤的產生都是這兩類基因在共同發揮著關鍵的作用;迄今為止,已知膀胱瘤、肺癌、腦瘤和乳腺癌都是如此。在下一個10年內,這一規律將擴展適用於差不多全身所有組織的腫瘤。無疑,不同類型的腫瘤細胞其產生突變的基因也是不同的。我們已經知道,導致形成乳腺癌和結腸癌的癌基因和腫瘤抑制基因存在很大不同。但各類癌症有著共同規律:人類癌細胞的惡性生長,緣起於癌基因的激活和腫瘤抑制基因的失活。
  可是近來,人們發現其他基因亦在癌症形成過程中扮演重要角色。這些基因在其正常階段,並非主管細胞繁殖。它們各自在細胞內的任務很不一樣:它們或直接或間接地保證細胞DNA的統一性。 如果它們未能克盡職守,將導致細胞基因組中累積大量的突變基因,尤其包括前面所講的生長控制基因。由於生長控制基因的突變率不斷提高,癌症形成的總體進程亦在加快,導致個體有生之年腫瘤數目大量增加。
  人類細胞DNA序列中存儲的遺傳文本總是易受破壞的。 通過飲食或者吸煙,有許多化學致癌物進入人體, 最終進入我們的細胞,然後大肆攻擊細胞DNA分子。絕大多數飲食中的誘變因子屬於食物中的天然成分,而非人為的污染。埃姆斯(Ames)記載了從煮過的咖啡到芹菜莖以及豆芽等幾十種天然食品,它們都富含強力的天然誘變物質。
  此外,如埃姆斯和其他人員所述,細胞每日正常能量代謝釋放出幾百萬活性分子副產品。其中許多是氧化劑和「自由基」,自由基中包含著高活性的不成對電子。與外部誘變因素一樣, 這些內部的分子也能以化學方法改變細胞及DNA中的分子結構。DNA的信息內容再次受到篡改的威脅。
  大多數活性分子都被細胞用來防禦其進攻的勤快的保護分子群攔截和中和了。保護分子中有維生素C這樣的天然抗氧化劑。 在有害分子胡作非為、製造遺傳混亂之前,細胞還產生大量的□起到中和及解毒作用。
  有些人體內的解毒□維持在很高水平,而另外一些人體內產生的解毒□要少得多。這種遺傳差別,使我們得以搞清這些□在保護細胞不受各種致癌物攻擊方面的作用。例如,保護□水平較低的個體是否要比那些水平較高的個人易患癌症呢?
  事實上,的確發現了某些驚人的差別。同是煙民,那些NAT□(N一乙酸轉移□)處於低水平的人, 膀胱癌的發病率是NAT□水平較高的人的兩倍半。另一種解毒□GSTMI(谷脫甘□一S一轉移□MI)處於低水平,導致肺癌發病率增長了三倍。這些發現,使我們有朝一日可以根據吸煙者一生中香煙的消費量以及他們體內的解毒□水平來估算他們的患病風險。
  有些誘變物質成功地穿越了這些復合保護機制。逃過失活一劫後,這些誘變物質同細胞染色體中的DNA分子相互作用,使DNA分子受到破壞。每個人體細胞一天中要遭受好幾千次這樣的誘變物質進攻。然而儘管受到密集火力攻擊,一天下來細胞DNA仍然相對完好。這裡存在的矛盾需要作出解釋。
  對細胞複製自身DNA分子的機制仔細審查,也發現了類似的矛盾。細胞複製DNA是為了分裂作準備,這一過程容易發生錯誤。在DNA聚合□——為DNA複製服務的□——複製出一段DNA後,由於聚合□的操作失誤,此刻DNA新鏈中每1000個鹼基就有1個是錯誤的。然而同以前一樣,DNA中累積的突變體的實際比率仍是極低的。經由某種途徑,細胞消除了絕大多數DNA中最初的複製錯誤。
  實際數字非常低: 到細胞完成全部DNA複製過程時,只有不到百萬分之一的鹼基複製錯誤。 細胞內部有一套複製編輯機制,用它在DNA中查找複製錯的鹼基並將它們逐出雙螺旋體。突變率如此之低,這充分證明了該機制的威力。被放逐的鹼基留下的空缺由新的能夠恢復DNA 正確序列的鹼基替代,抹去全部錯誤不留一絲痕跡。細胞內還有一套類似的機制, 專門負責查找並切除遭化學誘變劑攻擊及篡改的DNA鹼基。這些復原遺傳文本的過程稱作「DNA修復」。
  因此細胞的遺傳數據庫堅不可摧、固若金湯只是海市蜃樓般的錯覺。基因組的穩定好比一場戰戰兢兢的高空走鋼絲表演,是高度警惕的修復機制和遺傳混亂永無休止的持久戰。
  這種情況對腫瘤的形成產生了直接影響: 如果DNA修復的努力付諸東流,那麼細胞DNA 中將累積大量被改動的鹼基。這就是說突變的累積至少受到三方面因素的影響:外來的或內部誘變物對DNA的損害,DNA複製中的錯誤,彌補誘變物質或複製錯誤帶來的破壞的DNA修復機制自身存在的缺陷。 由於突變是腫瘤的發動機,在某種程度上,以上三因素很可能都是腫瘤的起因。
  我們現在知道,幾種家族性癌症是由DNA修復的遺傳缺陷引起的。DNA修復的細胞設施由大群蛋白質組成。 其中,部分蛋白質專門負責識別受損的DNA片段,部分負責切除,還有一部分用能夠復原正確序列的新鹼基來替代被刪除的錯誤鹼基。如果規定蛋白質結構的某個基因存在缺陷,將高速推進癌症的形成。
  有一種遺傳性結腸癌是與之相關的著名病例,該病的發病率要比家族性息肉病高四到五倍。 在四種規定關鍵的DNA修復蛋白質的基因中,遺傳性非息肉病結腸癌(HNPCC)患者繼承的一種基因存在缺陷。在修復DNA複製錯誤的機制中,這四種蛋白質都是至關重要的。如上所述,通過以正確鹼基替代複製錯了的鹼基,許多複製錯誤被迅即抹去。 可是在HNPCC患者的細胞中,許多此類複製錯誤未被糾正,並且隨細胞分裂作為突變原封不動地傳給了子代細胞。結果,隨著一次次的細胞生長和分裂,在HNPCC患者的細胞中,以令人心驚肉跳的速率累積著突變。
  HNPCC患者全身上下的細胞無一不存在DNA修復缺陷。儘管缺陷無所不在,可是癌症高發部位明顯集中在結腸和子宮內膜壁;而卵巢和膀胱等其他一些地方,發病率稍低。癌症為什麼對這些器官情有獨鍾,原因不明。
  發生在HNPCC患者身上的結腸腫瘤攜帶的突變癌基因和腫瘤抑制基因, 與散發性、 非家族性癌症患者的非常相似。主要區別在於各自基因突變的速率。HNPCC患者的結腸細胞中, 由於缺少有效的DNA修復機制,這些基因突變的速率和腫瘤發育的總體速率突飛猛進。
  在各種DNA修復□中, 有一些專司識別紫外線(UV)造成的損害。太陽或者褐膚燈產生的紫外線是一種短波輻射,它襲擊DNA分子,使DNA鏈上的相鄰鹼基融合成怪異的雙鹼基復合體,給皮膚細胞造成明顯損害。這些鹼基融合體導致複製錯誤、累積突變,結果可能引起基底細胞或扁平細胞皮膚癌。這兩種疾病倒容易治癒,但是突變累積也可能導致黑色素瘤這樣的不治之症。
  近年來皮膚癌的發病率與日俱增。 過去20年中,黑色素瘤的發病率也有年均4%左右的增幅。引起發病率增長的罪魁禍首無疑應是過去三四十年中甚囂塵上的日光浴。褐膚房的使用肯定會火上澆油。那些有意無意中反覆經受大劑量紫外線照射的人,儘管它們的DNA修復機制任勞任怨,但是仍不能避免皮膚突變細胞的積累。
  大約有10個基因專門負責修復紫外線造成的DNA損害, 其中~個基因的遺傳缺陷會引起一種罕見的疾病——著色性干皮病。患者的皮膚對日光極為敏感,好發皮膚癌。著色性干皮病患者的一生中,必須嚴格避免陽光的直接照射,長期屏蔽皮膚,以防發生癌變。
  另一種DNA修復基因A7「 M如果存在遺傳缺陷,人體對電離輻射或X線會極端敏感。 過敏性只是DNA修復中大量缺陷的表現之一,只是冰山一角;終其一生,患者體內都在以加速度累積著突變。
  ATM基因缺陷可能有幾種表現形式。個體如果承襲了兩份有缺陷的A7「M基因副本, 會患有共濟失調一毛細血管擴張綜合征。每5萬人中就有1個人為這種DNA修復缺陷付出了高昂的代價。他們存在姿態不穩、血管擴張、免疫缺陷、未老先衰的情況,罹患癌症的風險更是上升了100倍。
  近來有證據顯示,在家族性乳腺癌和卵巢癌中包含兩種基因——BRCAI和BRCAZ,它們分管保持DNA統~性的其他一些蛋白質。 在美國的乳腺癌患者中,有10%的人病因是其中一種基因的遺傳缺陷。 與其他遺傳性DNA修復缺陷一樣,為什麼這兩種突變基因特別偏愛某些特定的靶器官——一乳房和卵巢呢?原因目前仍屬未知。
  我們還沒有搞清DNA修復機制的全部的複雜原理。 同樣,我們也不清楚有缺陷的修復基因分佈的範圍和頻度。有朝一日,當我們徹底弄清了這兩個問題,才有望識別DNA修復缺陷在各種人類腫瘤中扮演的角色。
  有一部分□負責中和外來誘變劑,如吸煙導入人體的物質。這些□的問題更加複雜。要搞清它們在防禦化學物質的攻擊、保衛基因組方面所起的作用,以及細胞內□含顯低下帶來的後果,恐怕還需要10年的努力。
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  第十章 細胞中的信號蛋白質:生長控制設施
  認識突變經驗後, 我們可以對癌症追根溯源,直到細胞的中摳控制分子即DNA中的可識別的變化。但是就某種角度而言,這些遺傳發現索然無味,並不能告訴我們多少新東西。基因是純粹的信息,只不過是精確的抽像概念。如果對基因只作孤立的分析, 我們並不能瞭解多少細胞鮮活的生命內容。而且,構成基因的DNA鹼基序列對揭示基因的運作幾無用處。因此,既便我們知道在癌症的發育過程中這個或那個基因發生了突變,但我們對突變基因導致細胞異常生長的機制仍然一無所知。幸運的是,分子生物學為我們提供了有用的邏輯思路,引領我們去理解基因的功能。基因指令周圍的細胞製造特定的蛋白質,蛋白質再擔負起基因的任務。蛋白質催化生化反應或者造就精密的物質結構。要理解基因的工作情況,必須深入瞭解基因蛋白質的功能。
  按此邏輯,前述的每一個基因都編碼確定某一特定蛋白質的構造。在控制基因的嚴密關注下, 合成的癌基因蛋白質揚帆起航, 開始在細胞內部引發種種變化。src基因製造出一種叫做PP60『 「的蛋白質,ras基因的產品叫P21.一長串癌基因也有一大堆癌基因蛋白質相對應,後者有時被稱為癌蛋白。當然,腫瘤抑制基因也能通過自己的特定蛋白質控制細胞的繁殖。要深入瞭解癌症,最終只能從細緻分析不同蛋白質的運作著手。
  在直面癌蛋白之前,必須將它們放在生物學背景之下。尤其必須知道癌蛋白的正常形式對於正常、健康細胞所起的作用。正常細胞的功能是我們研究癌的分子畸變的基礎。
  某種意義上,癌蛋白的正常形式扮演的角色不言而喻:它們幫助正常細胞控制生長。不幸的是,這個結論並未告訴我們多少新內容;它差不多只是對問題的重複。下面這個問題別開生面,要有用得多:正常細胞是如何確知其生長和抑制生長的時機的呢?
  任何時候,人體中的絕大多數細胞都處在靜止狀態。只有在不斷更新的組織如結腸上皮、骨髓(製造新的血細胞)和皮膚處,才能看到大量欣欣向榮地生長和分裂的細胞。
  組織細胞繁殖率的巨大差異引出的還是老問題:這些細胞究竟是如何知道生長的時機的呢?至於胚胎發育時的組織,情況就更為複雜,此刻細胞繁殖的結果是形成複雜的新組織,而不是維持現有的組織構造。
  儘管每個細胞在其基因中都有極為精密的數據庫,可是基因並不能給細胞多少關鍵的信息片段。基因不能告訴細胞自己委身何處、怎麼會到達這個地方的、身體是否要求它生長。基因只能告訴細胞如何回應外部信號,即來自體內遠近其他不同細胞的信號。人體內的每個細胞都仰仗它所在的細胞群落告訴它所處的方位、到達的路徑及行事方式。在遠近不同的鄰居們提供的信息中,就有對細胞何時開始生長的指令。
  複雜的生物體不如此,無法組成。細胞彼此互相依存,戮力同心,組成組織、器官以及最終的生物體。在群落中,個體細胞的行為須服從周圍機體的需要。因此,在生物體內,每個細胞都必須和其他許多細胞保持密切持久的聯繫;這些聯繫組成了將群落結合在一起的網絡。儘管組織內的細胞在物質上已經形影不離,但通過不停的交換信息,它們的聯繫更為緊密。
  因此,正常組織是由幾百萬個細胞組成的系統,它們組成穩定的社會,互相傳遞信息表明自己的需要。癌組織是如何遵循這種模式的呢?在一大堆正常細胞的包圍中,是什麼規定著癌細胞的行為?
  癌細胞是一個叛逆者。癌細胞和正常的夥伴不同,它無視周圍細胞群眾的需要。癌細胞只關心自己的繁殖利益。它們自私自利、不講公德。尤為關鍵的是,不同於正常細胞,癌細胞掌握了無須周圍細胞群落的推動即可開始生長的本領。
  現在我們可以用更確切的詞彙來表述正常細胞如何控制自身的繁殖這個問題。在一個正常細胞開始生長和分裂行動之前,它離不開外部的推動。相反,癌細胞似乎能夠自我激活,無須借助其他細胞的推動。
  那麼,細胞彼此之間是怎樣刺激生長的呢?我們理解了這一點之後,就可以著手搞清楚癌蛋白篡奪正常細胞間的信號活動、使之變成無關緊要的具體過程。生長信使原則上,控制生長的信息可以通過電信號或者小的有機分子在細胞間傳遞,可是,由於種種原因,造化提供了另外一種方法。在所有複雜的多細胞生物體中,信息是由叫做生長因子的小的可溶性蛋白質分子傳遞的。細胞釋放出一個生長因子,然後因子在胞際間隙移動,最終影響到它的目標——另一個細胞。這個靶細胞的回應是啟動生長和分裂程序。
  體內細胞釋放的某些生長因子離開原地後,通過血液作長途跋涉,最後才到達合適的靶細胞。但通常生長因子分子只作距離很短的位移。細胞釋放出的生長因子影響的是近鄰細胞。組織內的細胞群落主要是由這種近距離信號聯結起來的。
  生長因子的合成和釋放受到嚴密監控。不合時宜的釋放會刺激細胞在錯誤的時間和地點開始繁殖,對正常的組織構造造成災難性破壞。我們對細胞釋放生長因子的決策機制所知有限。但是,有一些鮮活的例子可以使我們獲得有關機制的一些片斷。
  當某個組織受損時,凝血塊會止住出血。形成血塊不能少了血小板,它聚集在出血點,形成物質屏障防止血液進一步流失。與此同時,血小板釋放出幾種生長因子——最主要的是血小板衍生生長因子(PDGF)——刺激鄰近的結締組織細胞生長。這些結締組織細胞是重建受損組織、癒合創口的先鋒隊。
  當組織供氧不足時,也會有生長因子釋放。組織內的細胞會釋放出血管內皮生長因子(VEGF)。該因子刺激鄰近專司構建血管的細胞。由此,鄰近VEGF釋放點的毛細血管可以延伸至缺氧組織。延展的毛細血管系統透入組織,供給組織急需的氧氣。
  當細胞被從活體組織中採出、置於培養皿中培養時,生長因子對細胞的刺激愈顯重要。培養皿中的培養液中有養分——一糖、氨基酸和維生素——每個細胞正常新陳代謝所必須的養分,然而這些養分僅夠滿足細胞的生存需要。由於沒有鮮明的生長信號,正常細胞在培養皿中彷徨,既不生長、也不分裂。
  只有當在培養基中加入血清,正常細胞才開始繁殖。添加的血清中含有生長因子, 其中最主要是PDGF和其他血清因子,如表皮生長因子(EGF)和胰島素樣生長因子(IGF),這些血清因子共同刺激培養皿中的細胞開始生長。
  顯然,正常細胞的生長離不開外部信號。細胞自身的決定永不能令它繁殖。用社會學家的術語,正常細胞是徹頭徹尾的「無主見」,它們的行為完全操縱在周圍世界的手中。
  癌細胞似乎並不循規蹈矩。即便培養基中沒有或只有很少的血清時,許多種癌細胞在培養皿中仍能生長。這說明癌細胞的生長對外部信號的依賴性很小。癌細胞響應的似乎是其內部的生長刺激信號。照此推理,能夠得出理解癌細胞生長的答案。細胞的觸角有一套特定的分子能使細胞感受到周圍的生長因子。在細胞表面密佈著「受體」,起著觸角的作用。受體可以使細胞偵知游大在周圍環境中的生長因子。受體感受到生長因子後,會將遭遇信息透過細胞外膜傳遞到細胞內部。正是這種跨越細胞膜的信息傳遞使細胞知道邂逅的發生。
  受體分子的結構非常獨特。它們有很長的蛋白質鏈,一端伸入細胞胞際間隙,中間段穿越細胞膜,另一端深入細胞內部。細胞外的這部分用以感知生長因子的出現;細胞內的部分負責在碰到生長因子後向細胞釋放生化信號。
  每一種生長因子都有自己的受體。EGF受體專門感知細胞外部空間中的EGF,對PDGF無動於衷。 相反,PDGF受體只對PDGF有反應,對EGF或其他十幾種細胞可能碰上的生長因子視而不見。
  漂移在細胞外部空間中的生長因子會直接和細胞表面的自己的受體結合。這種結合將整個改變受體分子的構造;相應地,受體深入細胞內部的部分釋放出生化信號,使細胞乖乖地開始生長。那麼這些細節又能告訴我們一些有關癌症生長的什麼有用資料呢?信號處理系統細胞決定生長,經過了長期和複雜的思考。一個靜止的細胞一定會收到並處理一大堆生長刺激信號,其中最重要的是生長因子傳遞的信號,然後,細胞要對這些信號的強度和數目是否足以使它步入積極生長階段作出評估。此外,通過細胞表面的某些特定受體,鄰近細胞也有可能向它傳遞生長抑制信號。生長抑制信號對於最終決定是否啟動繁殖、打破平靜也有重要份量。
  決策離不開細胞內部的複雜的信號處理機制。可以用一個由繼電器、電阻、晶體管和電容器構成的電路系統來打比方。電路系統的每個部件都是一個邏輯裝置,從其他部件那裡接收信號,處理、解釋信號,然後再傳遞給另一個部件。
  電路中的元器件採取的是非此即彼的做法。如果它接收到的輸入信號足夠多,它會向另一個部件輸出信號。如果它未能收到足量信號,它就保持沉默。它要麼完全接通、要麼徹底切斷。如其不然,信號處理部件的運作可能採取下述類似的方法:輸入信號流愈大,它也會相應地釋放出愈大的輸出信號。計算機就是由這種簡單部件經過適當排列後構成的,具有巨大的信息處理能力。
  活細胞的信息處理部件是蛋白質,而不是二氧化硅和電容器。相對高科技的元器件,蛋白質也能處理複雜的信息。用生化學家的行話,這些蛋白質有「信號轉導」的能耐,它們接收信號、過濾和放大信號,然後將它傳送給其他部件。
  這些系統部件通常排列成一直線,就像排成一列傳遞水桶的分子救火隊員。打頭的蛋白質將信號傳給隊伍中的下一個蛋白質,後者再依次傳遞下去。生化學家把這個命令鏈稱作「信號級聯」。細胞信號級聯中打頭的蛋白質是生長因子受體。當這些受體與生長因子結合被激活時,它們激發的反應鏈深入細胞內部,將信號傳遞到細胞的心臟和大腦——細胞核。
  正常ras原癌基因製造的蛋白質是闡明信號轉導的一個很好的例子。 它坐落在細胞外圍,在細胞膜內壁耐心地等候來自鄰近生長因子受體的敦促。當型號相合的因子同受體結合後,受體會把信號穿過細胞膜傳入細胞內部或者說是細胞質。在細胞質中,一部分受體釋放出生長刺激信號,通過中間媒介直抵ras蛋白質。ras蛋白質被激活後, 將信號再傳給信號級聯中排在後一位的蛋白質。後者是一種由raf原癌基因製造的蛋白質。 正常src原癌基因製造的蛋白質也是這般行事,以一條長而複雜的信號鏈連鎖傳遞信號。
  正常細胞信號級聯中的原癌基因蛋白質,為我們搞清癌基因蛋白質在癌症形成中的作用機制提供了線索。這些蛋白質,不論正常的還是癌變的,都跨坐在細胞信號處理的主要通道上。憑借這種進可攻退可守的戰略位置,它們隨時準備影響細胞的行為。
  生長刺激信號透過細胞質進入細胞核後,它們影響到基因表達的調控機制。特別是這些信號鼓勵細胞讀取的許多基因,使細胞能夠製造當時數量匱乏的蛋白質。這些新蛋白質在細胞內興風作浪;它們左衝右突,準備把細胞從靜止狀態變成積極生長。
  儘管癌症研究人員在發現這些信號級聯的過程中也作了貢獻,但是,很多信息來源於其他渠道,尤其是對單細胞生物——普通的發面酵母菌——生長控制基因的研究,還有對其他一些果蠅眼睛和一種小蚯蚓外陰發育的基因的研究。在所有癌症研究的故事中,反覆出現這樣一種情況:某些巨大進步的來源出人意料,來自於和癌症問題毫不相干的研究工作。此處,人體生長信號級聯的發現,得益於信號級聯的遠祖。在一切動物的細胞中,信號級聯都非常相似,在酵母菌中,信號級聯清晰可辨。
  人類的祖先和果蠅的祖先是在6億年前分道揚鑣的。 也許在10億年前人類和發面酵母菌共有一個祖先。某個遠祖一旦演化獲得了該信號機制,後者就成為細胞中永恆不變的一部分,直接影響著細胞的生存,特別是細胞調控繁衍和分化的能力。
  這種穩定性給研究人員帶來很多好處:由於人體細胞中的信號系統難於操作,研究人員轉向簡單一點的生物體,試圖揭示地球上生命構成的基本事實。下一章將講到,在癌細胞中,源自遠祖的這種信號系統出了故障。實際上,人體癌細胞中的這種信號處理變化,相對一脈相傳10億年的宏大主題,只是一些細微的變異。
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  第十一章 大廈將傾:顛覆正常生長控制
  過去10年中,人們設法拼湊出了完整的細胞信號系統圖。系統的輪廓是解開細胞生長失控、導致人類癌症的鑰匙。它還使我們把失控生長和某些特定基因的活動聯繫了起來。原癌基因和癌基因勾畫了系統的藍圖,指引著元器件——一信號轉導蛋白質的行動。遺傳藍圖完好無損時,整個信號系統運作流暢,細胞作出的生長和休眠的決定也準確無誤。但是,如果當突變損及該藍圖時,系統的某些部件會發生故障,擾亂整個決策程序。癌症就是一種由於細胞中樞信息處理錯誤引起的疾病。
  我們已經探討過信號處理系統被擾亂的一個後果:癌細胞的生長就此擺脫對外源性生長刺激因子的常規依賴。腫瘤蛋白耍了一個小小的花招就獲得了自由。它們通過模擬正常細胞遭遇生長因子後釋放的信號,激活信號處理系統。實際上,腫瘤蛋白愚弄了細胞,使細胞產生遭遇生長因子分子的錯覺。
  腫瘤蛋白實施這一計謀有幾種不同方法。有一類腫瘤蛋白誘使癌細胞向緊鄰的外部環境釋放生長因子。這一舉措看似無目的之舉,但是這些因子實際上很可能返身刺激剛剛釋放出它們的那個細胞,促使該細胞生長。通過鼓勵細胞自我製造生長因子,癌基因和它們的蛋白質產物使細胞擺脫了對外源性生長因子的依賴。事實上,這些癌基因通過使細胞持續自我刺激生長,改造了細胞。許多種人體腫瘤能向周圍環境釋放出大量的PDGF和EGF,就是鮮明的證據。
  規定生長因子受體的基因在癌症的起源中也有著不容忽視的作用。受體功能不正常,會誤導細胞,使細胞誤以為自己身處生因子的海洋之中,而實際上沒有一個生長因子。這時細胞也會不停生長。
  受體功能受損的情況至少有兩種。編碼生長因子受體的原癌基因會發生突變,改變受體分子的形狀和結構。變形後的受體分子即使沒有碰上任何生長因子,它也會向細胞釋放出一股穩定的生長刺激信號流。例如,有些乳腺癌細胞能製造出一個截短了的EGF受體,該受體沒有遇到EGF時照樣能不停地煽風點火。
  有些人體癌細胞的受體分子異常地多。當細胞表面的受體分子異常密集時,它們會聚集起來,自發釋放信號。這種方法對於促使細胞繁殖異常有效。例如,在乳腺癌細胞上EGF受體和另一種叫做erbBZ/neu的親緣受體表達水平異常高時, 這些細胞就會肆意生長, 以至藥石罔效, 群醫束手。神經纖維瘤病(腦瘤)和胃癌的EGF受體也有過多表達,它們同樣會誘發細胞癌性生長。
  細胞生長擺脫對外源生長因子的常規依賴還有一條路, 那就是ras蛋白的功能障礙。 如上所述,正常的ras蛋白靜坐於細胞質中等待生長因子受體的信號。收到受體的一股信號後,ras迅速進入應激狀態,向細胞深處傳送刺激信號。過後不久,它便平靜下來,回復靜止狀態。這樣的平復確保下游信號系統收到的只是有限的生長刺激信號。
  ras癌基因製造的蛋白質行事和正常ras蛋白有微妙差異。和ras蛋白一樣,ras癌蛋白也會被一個生長因子受體激活並作出回應,向信號級聯上的下游靶蛋白傳送信號。但不同之處在於,癌基因造就的蛋白質沒有自我平復的能力。它在一個不定的時段內始終處於活性狀態,一波又一波不停地向細胞發送生長刺激信號,以至信號氾濫成災。
  正常的mpc基因製造的蛋白質位於細胞核中,誘使其他生長促進基因發揮作用。如果沒有外來的生長因子,細胞幾乎無法製造myC蛋白。但是在遭遇生長因子後,1個小時之內, 細胞就能全力造出大量myC蛋白,使細胞能夠讀取很多對其生長至關重要的信息mpC癌基因和正常的原癌基因行事有天淵之別。myC癌基因總處在高度活躍狀態,即便沒有生長因子出現,它也能驅使細胞不斷生長。
  在很多人體腫瘤中都發現了周yc基因的癌基因形式。 有些癌症通過增加mpC基因的副本數實現恆久、 密集的表達。某些種類的腫瘤細胞中包含的周)C基因數不是提出的兩個,而是幾十個。大量則yC基因副本的存在,似乎將my C從通常的管制中解放了出來, 使它能高度、持久地表達。其他一些癌症類型中,mpC基因同另一種基因融合,後者對mpC的表達施加了非自然的控制。上述兩種情況下,myC的活動都不再如常依賴生長因子的刺激。結果,高密度的mpC蛋白產物驅使細胞不停生長。
  mpC基因的一個近親週一myC,在一種兒童癌症中扮演了重要角色。兒童成神經細胞瘤——一種周邊神經系統腫瘤——的早期。相對良性病例中,N-msc基因在細胞中的數目如常不變,只有2份副本。然而,隨著腫瘤的發展,-mpC基因的副本數將增加到10份、 20份,甚至每個細胞中的副本數達到100份。這些基因的增量副本似乎和腫瘤的持續擴張直接相關。成神經細胞瘤細胞中的增量N-myC基因數甚至成了治療無效的顯著指標。聯絡中斷:喪失腫瘤抑制蛋白質
  癌基因蛋白激活的信號系統,正是通常由細胞回應外部生長因子而激活的那一套。然而,腫瘤蛋白持續激活信號系統,並且無須任何外部的生長刺激信號就能令細胞不停增殖。
  但是,癌基因的作用還只是事情的一半。腫瘤抑制基因在腫瘤的形成中也同樣重要。如前所述,作為細胞繁殖的剎車,在腫瘤發育的多步進程中,腫瘤抑制基因和它的編碼蛋白質喪失殆盡。這種反向調控機制和癌基因的功能截然相反。
  腫瘤抑制蛋白通常是怎樣在細胞中運作的呢?某種程度上,對它們的功用,亦可類似腫瘤蛋白作簡單的描述。腫瘤從它的環境中收到兩種生長調節信號——刺激生長和抑制生長的兩種信號。細胞回應抑制信號的信號處理機制和回應激勵信號的同樣複雜。在回應外部生長抑制信號的機制中,許多腫瘤抑制蛋白充任元器件。如果失去了腫瘤抑制蛋白,細胞就不能正確回應抑制信號。即使外部環境高聲喝令它停止,細胞仍會肆意增殖。
  細胞的突變再一次中斷了細胞和它環境之間的聯絡。此刻,突變不是加強了腫瘤抑制基因的功能,而是失活或者是使之功能失效。儘管對腫瘤抑制基因的研究剛剛起步,對許多抑制蛋白的功效我們所知不多,但是有一些事實已經開始浮出水面。與癌基因蛋白一樣,抑制蛋白也總是從細胞表面的很多地方對細胞核發揮作用。下面是幾個關於腫瘤抑製作用的非常有趣的例子。
  在細胞的表面,有一系列受體,它們使細胞能感知生長抑制信號。在生長抑制信號中,人們對TGF卡(腫瘤生長因子一p)攜帶的信號研究最為透徹。與生長刺激因子一樣,TGF 平也是由細胞釋放的蛋白鏈組成,游移在細胞間隙,影響某個靶細胞,而靶細胞的回應是停止生長。
  許多腫瘤細胞似乎逃脫了TGF卡的生長抑制。 不同於正常細胞,這些癌細胞對TGF十的出現非常健忘;儘管生長條件受到TGF卡的嚴重抑制,它們仍然繼續生長。
  實際上, 所有細胞的表面都存在特定的受體分子,來感知周圍液體中有無TGF十的出現。 TGF個受體的結構很像生長因子受體。它們一端伸入細胞外部空間,穿越細胞膜,另一端的信號釋放結構則深入細胞內部。
  有幾種癌細胞似乎失去了應該有的TGF個受體。 例如,雖然視網膜神經膠質瘤的細胞喪失這些受體的原因還不清楚,但是這一喪失對細胞有顯著的生長利益。正常視網膜細胞在眼底會碰到大量TGF-p.由於缺少合適的受體,視網膜神經膠質瘤細胞對TGF-p十分健忘,也就漠視它發佈的止步命令。
  HNPCC患者喪失TGF個受體的確切機制很清楚。他們體內的一個基因發生了突變,而該基因正是一個TGF個受體的藍圖。 由於HNPCC患者的細胞DNA修復機制有缺陷,該基因受到損害。DNA修復不當,擾亂了TGF-p受體基因的DNA序列,以致編碼受體喪失了作用。結腸癌細胞和視網膜神經膠質瘤細胞一樣,對TGF-p抑制無動於衷。因為腫瘤細胞也面臨達爾文主義適者生存的競爭,所以躲過抑制信號對腫瘤細胞有巨大的好處。
  NF-1腫瘤抑制基因在控制細胞生長方面有獨特表現。繼承了有缺陷的NF-1的個體,會患有神經纖維瘤病,該病表現是全身有不計其數的良性贅生物,其中有些會惡化。在ras 蛋白傳播生長刺激信號的小徑上,有一個蛋白質也參與其事,該蛋白質正是由NF-1基因規定的。 這樣,腫瘤抑制蛋白似乎無所適從。可是,只須深入剖析NF-1蛋白的作用就能化解矛盾:NF-1蛋白的作用是平復ras蛋白。
  在生長因子受體把ras蛋白激活成活性狀態之後,  NF-l蛋白在半路上襲擊了ras蛋白, 在ras獲得釋放生長刺激因子的機會之前,NF-l就使它失活了。信號之路上的這一次先發制人的攻擊, 抑制了細胞內的生長刺激信號。如果沒有NF-1蛋白,就會有過多的生長刺激信號湧入細胞核,促使細胞增殖。
  細胞核中還有其他一些抑制蛋白, 包括產16、Rb、p53基因和WT-1腫瘤抑制基因製造的蛋白質。上面前三種蛋白的作用類似後文將講到的細胞週期鍾裡的剎車;WT-1蛋白控制的細胞基因的表達尚待確認。 其他腫瘤抑制蛋白作用的確切機制目前尚不清楚。
  腫瘤抑制蛋白和前面描述的癌基因蛋白一樣多姿多彩。抑制蛋白髮揮作用的地方位於細胞不同的角落。它們通過很多不同的分子機制抑制細胞生長。但是它們有一個共同特徵:細胞喪失任何一種抑制蛋白,都會導致不能正確回應生長抑制信號。細胞在必須立刻停止生長的時候繼續高歌猛進、生長不輟。
  似乎原癌基因和腫瘤抑制蛋白在正常細胞中形成了兩組平行的不同信號系統,一組致力於促進生長,一組抑制生長。這樣描述儘管誘人,但實在是一種誤解。事實上,這兩類蛋白是作為發揮正負兩方面作用的木同部件,共同構成了一個信號系統。在系統內部,這兩類蛋白相互制衡,指揮得當,一張一弛,使細胞能夠參與構建和維護正常的組織大廈。
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  第十二章 永生:死生有命,脫逃有術
  癌基因的失控和腫瘤抑制基因的缺陷,為癌細胞無限生長提供了完滿的解釋。這兩類基因的突變形式攜手,在細胞必須休眠的時候使它無度生長。結腸癌中通常涉及ras癌基因和三種腫瘤抑制基因的突變形式, 是描述兩類基因變體合作關係的生動例子。可是,上述觀點忽視了細胞生物學的一個重要事實:組織限制細胞增殖有兩種不同的方法。一是剝奪細胞的生長因子,或是讓細胞暴露在生長抑制信號之中。這些情況會導致細胞休眠、停止生長。此法對於維持組織內部的正常秩序至關重要,但是各種原癌基因和腫瘤抑制基因的變化使這種方法失靈了。
  另一種限制細胞繁殖的方法是一帖猛藥:誘使細胞自殺以圖控制細胞的數量。犧牲品的滅亡也是控制細胞群規模的一種重要方法。
  因為種種原因,人體中許多組織的細胞注定會死亡。有一個簡單的實驗可以說明細胞死亡的一個理由。 如果從某個組織中取出細胞,放在培養Jll「中培養,細胞會分裂,但一定回合之後,細胞停止了生長,生氣漸無,最終走向死亡。這些個步驟稱作細胞老化和危象。 以人體細胞群為例,細胞通常以每天分裂1次的速度生長50至60天,然後停止生長。阻止細胞無限繁殖的這個障礙叫做「細胞必死性」。
  細胞必死性是一種重要的抗癌自衛機制。正常組織賦予其細胞的分裂次數是有限的,似乎意在建立阻遏腫瘤發育的屏障。這種屏障確保早期的腫瘤細胞群只能分裂一定的回合,在腫瘤細胞用完定額後即停止生長。
  但是,發育著的腫瘤細胞群必定突破了細胞必死的屏障。癌前細胞群如果沒有無限分裂的能力,它們就不能擴展到足以危及生命的規模。當腫瘤細胞被置於培養皿中時,它們事實上已經顯露出無限繁殖的本領,說明它們已經「不死化了」。
  直到最近,細胞必死現象仍是困擾生物學家的一大謎團。細胞怎麼會知道何時該停止生長、逐漸老去呢?一個後代細胞怎麼會知道何時它便用盡了分裂的定額呢?細胞似乎擁有對既往歷史的某些記錄或者集體記憶。家族中細胞的每一次生長和分裂,都有某種計數裝置記錄下來,計算著組織內從早期胚胎中的細胞始祖開始的細胞世代數。
  與這種世代計數相關的還有其他幾個例子。在中國的一些家庭中,孩子名字的第一個字表明他們在家譜中的輩分,將他們同家族中的前輩區分開來。人體組織中的細胞必定也有類似的記號,告訴它們從受孕時算起細胞在生物體發展史上的位置。有一個「世代鬧鐘」登錄這些記號。當鬧鐘達到預先設定的時間,數盡一定的世代數,它就會鈴聲大作,告知細胞停止生長、走向死亡。癌細胞卻長袖善舞,有本事對鬧鈴聲充耳不聞,繼續它無盡的生長和分裂。
  長期以來,世代鬧鐘採用的計數機制一直未受重視。近來,許多實驗室進行的研究激動人心,它們最終揭示了世代鬧鐘的分子基礎,為解決計算細胞世代數的問題提出了一個絕頂聰明、又讓人驚詫不已的途徑。
  有關世代計算的發現,與本書列舉的許多發現一樣,來自似乎和癌症不相干的研究領域。 它們源起於20世紀品年代兩位遺傳學家芭芭拉·麥克林托克(BarbaraMcClintock)和赫爾曼·穆勒的觀察結果。他們兩位總結道,為防止染色體的融合和崩潰,果蠅的染色體擁有特殊的端點。穆勒稱之為端粒。端粒的作用類似鞋帶兩頭防止磨損的保護物。每一個人類的染色體都是線形結構,因此它有兩個端粒。
  1972年, 在差不多40年後,DNA雙螺旋結構的發現者之一詹姆斯·沃森,為這個故事添上了濃墨重彩的一筆。 此刻,包DNA複製過程在內的細胞分裂機制的一些細節問題都已經搞清楚了。 每次細胞準備分裂時,它都要複製自己的DNA,以保證自己的每一個子代細胞都能獲得同樣的遺傳信息。 在前面,我們曾講過DNA的複製和編輯可以精確到只有不到百萬分之一的累積錯誤。但是,沃森指出這一高效精確的基因組複製規則存在一個令人瞠目的例外:由於DNA聚合□——一負責DNA複製的□——採用的生化機制, 染色體DNA的兩端總是不能被準確複製。結果,細胞每一次複製DNA,組成DNA末端的端粒都會被截短約100個鹼基。
  幾年後,一個研究單細胞池塘原生動物革履蟲的遺傳學家伊麗莎白·布萊克本(Elizabeth Blackburn) 發現了端粒的構造。與染色體的其他部分一樣,瑞拉也是由DNA雙螺旋構成。 但是端粒的DNA序列結構不同尋常,它是由許多一樣的DNA序列週而復始地排列組成。人類的染色體中,端粒是由TTAGGC這個鹼基序列重複1000次左右構成的。
  綜合這些研究成果,引出一大謎團:如果革履蟲這樣的原生動物,它的複製機制並不能保證染色體的端粒複製無誤,那它們怎麼能年復一年地無限分裂呢?1984年,布萊克本的研究小組找出了答案,草履蟲細胞有一種叫做端粒□的特殊的□,它的作用就是添加重複的DNA序列,重建端粒,彌補DNA複製機制通常的不足。
  20世紀70年代,蘇聯遺傳學家奧洛文尼科夫(A,M.lovnikov)提出廠與細胞必死現象相關的端粒理論,該理論西方研究人員並不知曉。他指出,哺乳動物的正常細胞不同於草履蟲細胞,它們不能重建端粒。因此,在細胞分裂的次數達到30、40抑或50次後,端粒磨損殆盡,不再能保護細胞染色體兩端的要害部位。這以後,染色體之間彼此首尾融合,造成遺傳混亂,細胞停止生長、最後死去。是端粒的瓦解拉響了鬧鈴,告知細胞它已經用光了分裂回數的定額。
  奧洛文尼科夫的推論終於被證實了。到20世紀90年代初期,許多實驗室的研究成果揭示,人體細胞的端粒隨細胞的反覆生長和分裂漸次縮短。最後,由於端粒不足,細胞開始老化,然後出現危象,最後死亡。
  並非所有人體細胞都注定要經受端粒的瓦解,引起染色體融合。人體內至少有一族細胞逃過了這一劫,因而獲得了永生——生殖細胞:精子和卵子。為了使基因代代相傳、綿延不絕,生殖細胞必須確保自己的長盛不衰。這種不受時間、時代限制的傳遞,對於一個延續達數百萬年之久的物種是很有必要的。
  生殖細胞是如何逃過瑞拉瓦解引發的這場危機的呢?與人體其他所有的細胞不同, 生殖細胞有端粒□的表達,彌補了DNA聚合□造成的缺憾。在卵子受精後的短時間內,許多甚至是所有的早期胚胎細胞都擁有端粒□。可是不久之後,在構成大多數組織的後代細胞中,端粒□的產物就銷聲匿跡了,生殖細胞的後代除外。這種消失給許多後代細胞的增殖潛力施加了限制——成為阻止癌症發展的屏障。
  癌細胞復活了端粒□,違逆了造化的神工。所有人體細胞,不論正常與否,都攜有製造端粒□的遺傳信息。但是,早在胚胎發育時期,大多數正常細胞系擁有的這一信息已經被遏制了。採用某種未知的辦法,癌細胞發掘出DN A中潛藏著的這個信息,再次用它來製造端粒□。
  端粒□基因是知善惡樹上的蘋果「絕大多數正常的人體細胞都不能擁有。一旦癌細胞得到了它,復活了端粒□,癌細胞就能無限地重建和維護自己染色體的兩端,確保自己擁有無限的複製能力。現在束縛癌細胞繁殖的障礙只剩下一個了——腫瘤患者的身體承受腫瘤細胞無限增殖的能力。
  有些腫瘤中,在正常細胞轉變成癌細胞的多步進程中,端粒□珊珊來遲——當演化中的癌前細胞群即將用光其分裂代數定額之時。細胞中出現端粒□,取決於一種制約著端粒□關鍵成分的基因。目下的研究正集中在搞清該基因是如何在正常細胞中罷工、在腫瘤細胞中亮相的。
  前面,我們已經瞭解了癌基因激活和腫瘤抑制基因失活是如何對癌細胞的對外關係——細胞與其周邊環境的互動關係——產生顯著影響的。端粒□的復甦則是一種完全不同的變化,純粹是細胞的家務事,即細胞對自身內在限制的修補和克服。
  端粒□基因的克隆使得那些致力於開發新的抗癌方法的人們激動不已。由於正常細胞和癌細胞極其相似,一次又一次,製造有效的抗癌藥物的努力都付諸東流。儘管我們已經列舉了很多可以區分正常細胞和癌細胞的遺傳差異,但是這些突變在基因組中僅佔極小部分(不到0.01%) .正常細胞和癌細胞的絕大多數基因如出一轍。相似的遺傳內容表現出來的外觀、行為和生化構造都是相似的。
  這些相似之處,說明了為什麼所有旨在殺滅癌細胞的藥物實驗會玉石俱焚,對正常細胞也造成了毀滅性打擊。這些藥物不具備選擇能力——即在猛攻癌細胞的同時確保正常細胞盡量不受波及。研製中的醫用抗癌藥物極少能夠通過對正常組織有無毒性作用的第一關測試。
  但是,端粒□是兩類細胞性狀共享常規的一個罕有的例外,因此它很有可能就是癌細胞的阿喀琉斯之踵;端粒□對癌細胞的生長是不可或缺的;而多數正常細胞中並不存在端粒□,因此它們的持續生存也不具有對端粒□的依賴性。這就給藥物研製提示了一個清晰的策略:製造一種藥物,它專門攻擊、抑制端粒□,對細胞中的其他幾千種□秋毫無犯。這種打擊目標非常明確的藥物可以阻止癌細胞的蔓延,對正常細胞則幾乎沒有影響。
  可是,白壁有暇。有些正常細胞如白細胞,它們在特定情況下也會擁有端粒□。這就是說,這些正常細胞的生長也離不開端粒□,因而抗端粒□的藥物也可能影響某些正常細胞,產生不良副作用。儘管如此,總體說來,研製這種抗端粒□的藥物還是很有吸引力的。要搞清楚是否能製造出抗端粒□的藥物,以及它們是否能有效地治療腫瘤,研究人員還需再繼續努力10年。
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  第十三章 助人自殺:凋亡和死亡程序
  世代鍾是人體控制細胞數量的一種方法。但是,人體限制細胞的增殖至少還有另一種計策,可以收到異曲同工之效。人體組織能夠誘使多餘的或者是有缺陷的細胞自殺。癌細胞一定是掌握了躲過這架死亡機器的本領。這是人體挫敗細胞走上惡性癌變道路的另一計。胚胎學家早就發現生物體能夠有選擇地消滅組織內部的某些細胞。給人印象最深的一個例子也許就是人類雙手的發育。最初,大片結締組織把手指連在一起。後來,結締組織中的絕大多數細胞都死去了,只在手指根部還留下一部分殘餘組織。但是在胚胎發育的過程中,在其他很多不那麼引人注目的地方,也發生了細胞被大批消滅的情況。例如大腦,大顯的未能構成合適的結締組織的胚胎神經細胞成了犧牲品。
  消滅無用的細胞, 這種作法古已有之。有一種原始動物,它在很多方面都和6億年前人類的遠祖非常相似,在它身上可清晰地看到這種殺戮現象。小桿線蟲是一種微型蠕蟲, 卵子在受精後反覆分裂產生1090個細胞,其中,131個細胞在胚胎發育的特定時點死亡。
  直到最近,絕大多數生物學家還推測這些細胞是漸進崩潰的,死於自然損耗、飢餓或者要害受損。這種慢性死亡類似中毒造成的某些壞死現象。在壞死情況下,細胞膨脹起來,它的內部成分分崩離析,最後細胞爆裂而亡。
  現在我們知道,很多細胞別出心裁,走了另一條不歸之路。它們實際上採用的是一種迅速而刻板的固定模式。某種內部死亡程序決定著細胞的死亡。1972年,安德魯·懷利(Andrew Wyllie)。
  細胞編程性死亡的發現者之一,稱之為「凋亡」。這個詞源出希臘文,意指樹葉脫落。 一旦引發死亡程序,細胞的死亡、瓦解、殘體消失,這一切的發生不到1個小時。
  似乎在每個人體細胞的控制系統內已經預設了凋亡性死亡程序。這種自毀機制同火箭製造者安裝在衛星發射裝置中的爆破裝置極為類似。如果火箭偏離軌道,地面控制人員將引爆自毀裝置。同樣,一個出軌的或者無用的細胞也是毀滅對象,這個決策是由周圍組織或者細胞自身的內部控制系統作出的。
  細胞凋亡的過程令人悵惆。首先,細胞收縮。然後,多處細胞外膜突出。不久,細胞染色體的DNA片片碎開。 最後,細胞爆裂,其碎片迅速被鄰居吞沒。細胞身後無痕,恰如鏡花水月、一枕黃粱。
  直覺告訴我們,胚胎發育時期應該是生機勃勃的擴張階段。此刻,精心規劃過的胚胎似乎只會產生那些對於構建組織必不可少的細胞,既不多也不少。可是,胚胎發育期大批細胞的凋亡和我們的直覺背道而馳。事實上,胚胎的發育效率低下、浪費驚人。發育中的胚胎內,在很多地方,細胞分裂產出的細胞數遠遠超過形成最終器官或組織所必需的數目。其中,有些細胞形成的進化殘餘組織,對於現代生物體沒有任何用處。其他一些細胞是胚胎發育過程中,構建適當組織的努力失敗的產物。凋亡就像雕塑家的鑿子,毫不留情地剔除無用的細胞。
  最近的研究顯示,不僅在胚胎發育期,生物體在其一生中都在運用凋亡手段。免疫系統中,不能製造適當抗體的細胞被大量拋棄。許多成形組織用凋亡來不斷地篩選,保持內部構造。
  哺乳動物的細胞在其他情況下也會採用凋亡性死亡程序。感染了各種病毒的細胞會努力激活凋亡程序。它們的動機很明顯:通過迅速自我犧牲,剝奪病毒繁衍的合適宿主,從而終止病毒的生長循環。這種利他主義的高尚行為使得周邊細胞免除了被繼續感染的危險。為了抵消這種防衛程序,很多病毒發展出了對策,即迅速封閉宿主細胞的凋亡反應。
  對於體內那些存在明顯缺陷的細胞, 尤其是DNA遭到嚴重的不可修復的損害的細胞而言,凋亡是惟一的選擇。通過某種未知方式,細胞能夠感知自己的基因組是否嚴重受損。細胞不再試圖修復創傷,而是按規定自殺。
  然而,有許多僅僅受了輕微傷害,仍然生機勃勃的細胞也被打發到了凋亡之路上。初初一看,這種自殺行為實在太浪費了。組織不斷地生成新的細胞,代管那些被剔除的只有些微缺陷的細胞,肆意揮霍有用資源。可是,比起讓一個受損的、也許已經突變的細胞繼續存在最終帶來的風險,這點資源的消耗仍屬小巫見大巫。這就說明,凋亡的一個重要作用就是迅即消滅全身各處組織的越軌細胞,防止它們給黨生事。
  細胞內部的生長控制系統存在一點檔的失控就會觸發死亡程序。這種失控可能發生於癌細胞內部,與代謝失衡及生長信號不當有關。例如,把一個my C癌基因注入一個正常細胞,會引起信號失衡,導致許多細胞啟動凋亡性死亡程序。也就是說,很多通過某種意外突變獲得了川yC癌基因的細胞都會迅速死於凋亡。也許其中有一小部分細胞通過這樣那樣的方法,躲過了幾無可避的殺身之禍。事實上,當細胞內的某個癌基因被激活時,這些細胞都被規定必須自殺。生物體在所有細胞中都埋設了地雷線。這些報警裝置,通過使早期癌細胞迅速自取滅亡,為組織腫瘤的形成構築了路障。
  我們認為,走在癌變之路上的細胞必定仔細研究過凋亡的雷區。在獲得了某個促進生長的癌基因後,細胞必須設法避免凋亡。這種閃避有時是通過第二次突變完成的。 例如,一個激活的my C癌基因常常會觸發凋亡,但在某種情況下,ras癌基因的後繼激活會使細胞避免凋亡。
  免疫系統最能說明突變對於規避凋亡性死亡的作用。前面講過,免疫細胞如果不能製造適當的抗體,就會被凋亡消滅。某類淋巴細胞是免疫系統發育過程中的主角,其中有超過95%的細胞是被用這種方式拋棄的。我們現在看到,組織消滅的細胞不僅包括存在明顯缺陷的和危及生命的細胞,而且包括那些僅僅是非生產性的細胞。
  淋巴細胞對這種死亡程序的抗爭也會導致癌症。 BC2癌基因專門阻止死亡程序的觸發, 淋巴細胞通過激活該基因可以勝利大逃亡。擁有一個活性BC2癌基因的淋巴細胞群將開始大量擴張,逃過幾乎不可避免的凋亡厄運。這些細胞不是惡性的,它們只會累積到龐大的數目。可是,幾年之後,其中一些增量細胞也許會經歷其他突變,包括激活周Uc癌基因,然後它們就會變成真正的惡性後代細胞,導致淋巴瘤。越來越多的證據表明, 還有其他類型的癌細胞也是要麼通過突變,要麼使BC2癌基因過度表達來激活BC2,確保自己的長期存活。
  在各類癌症中,單純從數量上來判斷是否屬於癌前細胞,會使腫瘤獲得羽翼豐滿的機會。要形成致命的腫瘤,細胞不僅必須提高自己的繁殖能力同時必須找到躲避死亡的途徑。通過獲取某個活性癌基因,有些癌前細胞群也許成功地提高了自己的繁殖率,但是它們也許並不能擺脫凋亡和老化的威脅;它們通過增加繁殖獲得的任何利益,都可能被等速甚至更快的細胞死亡抵消。細胞群的淨收益也許是規模恆定甚至縮減。只有解決了細胞的死亡問題,細胞群才能開始迅速擴張,導致馬爾薩斯式的增長「。基因組的衛士,死亡程序的主宰:p53有很多中樞控制者影響著細胞作出凋亡與否的決定, 其中最有名的是P53腫瘤抑制基因。它通過自己的蛋白質發揮作用,成為生與死的裁判和主管細胞的健康安寧的高度警惕的衛土。它在細胞機制受損或者在細胞開始胡作非為時,敲響喪鐘。在自身DNA受損後細胞的反應中, P53的作用最為顯著。DNA聚合□無常的複製錯誤中,人體細胞的基因組總是處在風雨飄搖的狀態。細胞對遺傳損害有兩種反應:要麼使用我們先前描述過的修復機制試圖彌補缺損;要麼拱手言政,進入細胞編程性死亡。如果突變造成的損害較小,細胞會作修復的努力;如果受到嚴重損害,修復機制力有不逮,細胞別無選擇,只有凋亡。
  細胞一般依靠P53蛋白質幫助感知DNA損害。 與其他腫瘤抑制蛋白一樣,p53蛋白阻止細胞增殖,為修復機制贏得搜索和修復受損鹼基序列的時間。一旦消除了損害,P53就功成而退,使細胞繼續生長。
  這種反應背後的邏輯很簡單。 暫停使細胞不能進入需要複製DNA的生長階段。只有當成功地修復了DNA的損害後, p53蛋白才會頒發進入DNA複製階段的許可證,保證複製□——DNA聚合□——不至於粗心大意地複製受損的DNA,使得突變代代相傳,產生存在同樣缺陷的後代細胞。
  如果DNA大面積受損,則會有截然不同的反應。與前面一樣,細胞中的p53蛋白達到了很高的濃度。細胞再次被迫停下生長的腳步。但是這一次,細胞的損害評估機制將衡量遺傳授損的範圍,以決定是否激活另一反應:啟動凋亡程序。結果迅捷而明確: 細胞約在1小時內死亡,同時死去的是它新近遭受重創的基因。不錯,細胞凋亡作出的犧牲是顯著浪費了生化資源,可是從長遠角度考慮,比起在組織中出現某個突變的、高度癌變的細胞,這種選擇是非常合算的。
  早期癌細胞通過突變失活P53基因的好處很明顯。一旦某個細胞擊垮了p53基因,就會嚴重削弱自己的損害反應通路。後果之一就是,即便細胞及其後代的基因組受到嚴重損害,細胞們也能繼續繁殖。由於缺少功能正常的戶53,這些細胞將突飛猛進地複製它們已然受損的DNA, 將未作修復的功能障礙納入新產出的基因組複製□中。於是,突變基因組可以延遞不絕了。
  通常情況下,激活原癌基因、失活腫瘤抑制基因是一個緩慢的突變過程,但是如果沒有盡忠職守的p53存在, 將大大加快這個進程。由於這些突變事件限制了腫瘤的擴張速度,因此戶53不動聲色,將大大加速腫瘤細胞群的進化,使成熟的腫瘤提前出現。總而言之,失去P53與DNA修復機制的重大缺陷一樣,摧毀了穩定的基因組。
  培養皿中的正常細胞有一種輕微傾向,幾乎難以察覺,就是過度累積基因副本。可是如果缺乏功能正常的p53, 這種過度累積基因副本的傾向將增大1000倍。如前所述, 這種基因「擴增」,將會導致mpc、erb B和erb BZ/neu這樣促進生長的癌基因不斷增加副本。很多種癌症,如腦瘤、胃癌、乳腺癌和卵巢癌以及兒童視網膜神經膠質瘤等,在它們的形成過程中,都經常會出現這些基因的擴增現象。
  所有腫瘤細胞幾乎都掌握了長生不老的本事, P53的失活在腫瘤細胞的不死過程中助了一臂之力。不死的障礙是端粒的縮減和瓦解。一旦端粒耗減到一定的程度,細胞內部會拉響第一次警報, 停止生長,進入垂暮狀態。細胞似乎能夠像感知DNA的損害一樣, 感覺到端粒的縮短。為回應這一緊急遺傳事件,細胞動員了P53,通常是切斷細胞的生長。這些細胞將長期處在暮年的靜止狀態。
  沒有P53的細胞, 對端粒的耗減視而不見,繼續生長。它們衝鋒陷陣,繼續繁殖上10代或20代細胞,將老化遠遠拋在腦後。此時,由於端粒繼續縮短,短到一定程度,細胞內拉響了第二次警報。這時細胞會大批死亡,只有那些復活了瑞粒□的少數變體細胞能夠逃脫這一劫, 修復端粒,獲得永生。儘管p53的失活並不能創造出不死的細胞,但是它使腫瘤細胞獲得了競逐金腰帶——通過復活端粒□獲得永生——的機會。
  最近,p53失活的另一面展露人前。腫瘤塊中的癌細胞由於供血不足導致缺氧,因為缺氧——氧氣飢渴——而停止生長。正常細胞的缺氧狀態持續事件過長,細胞就會凋亡。p53似乎是反應中介。很多腫瘤細胞中p53基因會被突變失活,這些細胞就具備了超常的耐受力,能一直堅持到成功建立充足血供的時刻,然後恢復通行無阻的迅速增殖。
  細胞中p53蛋白的狀態對癌症的治療也有直接影響。 所有治療癌症的方法—一化療和放療——一幾乎都是通過損害腫瘤細胞來操作的。 化療會直接作用於DNA鹼基,改變DNA結構;或者影響DNA複製□。X線也會對DNA雙螺旋造成難以彌補的損害。
  30年來, 人們設想這些抗癌療法通過大面積地破壞DNA可以殺死癌細胞。這種破壞當然會壓倒癌細胞的修復機制。 由於癌細胞染色體的DNA被撕成碎片,癌細胞將停止生長,一命嗚呼。
  現在我們知道抗癌療法通常走的是另一條路。 劑量足以殺死癌細胞的化療和X線,實際上並沒有給癌細胞的基因組造成大範圍的損害。相反,這些治療方法造成的破壞剛剛夠激活P53以及細胞編程性死亡。因此,治療癌症不是大力擊殺癌細胞,而是扭曲癌細胞的控制機制,將它們推過正常生長和凋亡性死亡的分界線。
  這就說明了為什麼在決定細胞對抗癌療法的反應過程中, p53總是一個關鍵角色。 正如最近的觀察結果,癌細胞喪失p53功能後常常更具耐藥性,顯然是因為難以哄騙癌細胞自殺。這些研究成果對於治療癌症有重大意義,很快,醫務人員就能根據患者腫瘤細胞中p53基因的情況來調整治療方案了。
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  第十四章 沒有指針的鍾:細胞週期鍾
  每個細胞都要有功能良好的大腦,亦即要有一個專業人士坐鎮總指揮部,接收各分支機構的信息,權衡利弊,作出慎重的決定。實際上,細胞的大腦可能作出的決定範圍很有限——細胞是否要生長,是否分化成特定類型的細胞,是否死亡。如果個體細胞對這些關鍵問題決策失誤,那麼構建人體組織的結構嚴謹的細胞群落將會解體為野性難馴的幫派團伙,每一個成員都各行其是,天下大亂。儘管這個專業性決策機構的決策內容有限,但是據以作出決策的信息卻非常複雜,來源於幾十種渠道。其中有生長因子帶來的外部信號,與相鄰細胞進行的化學物質交換,與毗鄰的細胞以及包圍細胞的蛋白質基質所作的「身體」接觸。此外,還有大量的內部信息,包括對細胞DNA的健康情況和細胞代謝機制運作情況的定期報告。
  必須設法對這些信息大雜燴加以濃縮、分解、加工。必須把它們匯總為惟一的、最終的決定。這一切只能由一個至高無上的決策者來完成。過去10年中,人們已經揭開了這位神秘人物的面紗。它就是隱身在細胞核深處的細胞週期鐘。它高踞大班台之後,聽取複雜的輸入信息,作出艱難的抉擇,發號施令。
  細胞週期鍾精心安排了細胞的一生——它的生長和分裂週期。細胞的積極生長週期可以分成四個不同的階段。細胞將花6~8個小時複製DNA(S階段)、3~4小時準備細胞分裂(G.階段),隨後細胞開始分裂,即有絲分裂(M階段),這個階段僅有1小時。
  分裂後形成的兩個子代細胞將花10~12個小時準備下一輪DNA複製, 此為Gl階段。 或者,G;階段的細胞也許會選擇徹底出積極生長週期,進入一段長達數天、數周、 數月乃至數年的休眠靜止狀態(G.階段)。這種裡普·范溫克勒「式的長眠是可逆的。一旦受到合適的信號刺激,細胞會從沉睡中醒來,投身於生機盎然的生長週期中。只需幾個小時,它們就又在跑道上生龍活虎了。
  積極生長的人體細胞可以每天這麼在週期軌道上跑上一個回合,但有時候,細胞會大大加快腳步。細胞週期鍾通過調節細胞在生命週期(通常稱作細胞週期)環形跑道上的前進運動,操縱著細胞的命運。
  癌細胞中,細胞週期鍾會被打亂,這並不奇怪。按照正常標準衡量,癌細胞的週期鍾作出的決策是極其不當的。細胞週期鍾不是謹言慎行,仔細地權衡生長和休眠的利弊,而是草率地決定生長。事實上,週期鐘的運轉已經失控。由於它是細胞的主宰,細胞只得無限生長和分裂。
  週期鍾在細胞信號系統中的地位更是凸顯出它的首腦風範。原癌基因和腫瘤抑制基因收集、處理的所有信號,遲早都要匯總給細胞週期鐘。周邊系統的所有線路實際上都延伸入細胞核,與細胞週期鍾相接。理解了週期鍾就是理解了細胞生長、正常狀態和癌變狀態。用鍾來比喻必定少不了齒輪和棘輪。當然,在細胞內部這些複雜的部件都是由蛋白質組成的,涉及到兩種蛋白質成分,一是細胞週期蛋白,一是細胞週期蛋白依賴激□(CDK)。與所有激□一樣,CDK的活動是通過把磷酸基與靶蛋白相結合實現的。靶蛋白的磷酸化改變了靶蛋白的功能,使它陷入高度活躍或者完全靜止的狀態。由於激□把磷酸酯塗抹在許多不同的靶蛋白上,它可以同時改變細胞中的不同進程,將高強度的信號傳遍細胞內部。
  構成細胞週期鍾核心成分的CDK要受到它的伴侶蛋白的控制。伴侶蛋白和CDK形影不離, 為CDK指出合適的靶蛋白。它們就是細胞週期蛋白(cyclins)——CDK的導盲犬。 沒有細胞週期蛋白的陪伴,一個CDK就好像瞎子一樣不辨東西,無法使任何一個目標磷酸化。
  細胞走過生長週期中的不同階段,細胞週期蛋白也隨之來了又去。當它現身時,有些細胞週期蛋白指引它的伴侶CDK,把那些對細胞複製DNA的能力有關鍵影響的靶蛋白磷酸化;而其他細胞週期蛋白的引導,使那些導致細胞分裂的靶蛋白磷酸化。如果沒有細胞週期蛋白和CDK的合作, 細胞的絕大多數活動都將停止,細胞進入冰凍期——G.狀態。
  細胞週期鍾運作的奧妙不在於細胞週期蛋白和伴侶蛋白質CDK. 這兩種分子成分僅僅是時鐘內部沒有意識的齒輪。是凌駕於這兩種成分之上的控制者造就了奇妙的週期鐘。通過激勵或抑制細胞週期蛋白一CDK的聯合行動,決定著時鐘的運轉。
  正常細胞內部所有有關細胞是否生長的重要決策幾乎都是在生長週期的G; 階段作出的, 即在細胞分裂後、開始下一次DNA複製前的幾小時內作出。在這個時間段內,細胞要麼繼續全力生長,要麼退出生長週期,又或者分化成另一種狀態,以嶄新的面目示人,同時放棄再次分裂的可能。人體內大多數細胞都處在「有絲分裂期後」的這種分化狀態。它們只從事某項特定的任務,不再生長和分裂。不幸的是,人體的大腦細胞就是屬於這種命運。成年人體內每天死去的神經細胞數以萬計,並且,由於殘存的神經細胞永遠失去了繁殖能力,因此神經細胞後繼無人。
  在細胞週期鍾內,有幾種腫瘤抑制蛋白起著時鐘不同階段的制動首腦的作用,人們對它們進行了深入的研究。 例如,在G;階段的中後期,視網膜神經膠質瘤蛋白起著總剎車的作用。 除非它被適當的細胞週期蛋白一CDK組合磷酸化,它會斷然阻止細胞繼續前進。 如果它沒有被磷酸化,細胞就會在G;階段停頓下來,被迫退出積極生長週期。腫瘤細胞沒有視網膜神經膠質瘤蛋白,就會對導致正常、中規中矩的細胞駐足考慮其行動步驟的各種因素不假思索,逕直進入DNA複製(S階段)
  P53腫瘤抑制蛋白在細胞週期鍾機制中也有不俗表現。如前所述,當DNA受損時,P53水平上升。P53被激活後,產生第二種蛋白P21;PZI然後擠進所有的細胞週期蛋白一CDK 組合復合體,以此阻斷細胞週期鍾機制。
  還有兩種腫瘤抑制蛋白戶15和廣16,也起著抑制細胞週期鐘的作用。這兩種蛋白是幾乎毫無二致的孿生於; 兩者中的任何一種都能夠阻斷在G;生長週期階段中起作用的某種重要的CDK, 從而阻止細胞在G;階段中期後繼續生長。TGF卡這種強力生長抑制蛋白,很多作用是通過p15發揮出來的。我們曾講到TGF個同受體在細胞表面相結合。一旦同TGF於結合,受體即向細胞發出信號,導致P15制動蛋白猛增30倍;然後,由P15阻斷一個關鍵的CDK來關閉週期鐘。
  家族性黑色素瘤患者常常繼承有戶16基因的缺陷形式。由於不具備在特定情況下關閉細胞週期鐘的能力,患者的細胞將繼續不適當地生長。最近的研究顯示,在其他許多種癌症之中, 也有P16基因喪失或者失活現象。有一些實驗室報道說超過一半以上的人體腫瘤中沒有P16的活動。
  所有促進細胞增殖的信號最終必須匯總到細胞週期鐘。例如,細胞外部的生長因子激發的信號通過細胞質導入細胞核,影響週期鐘的運轉。最重要的是,生長刺激信號誘發產生了大量的細胞週期蛋白D, 這是一種關鍵的動階段的時鐘成分。細胞週期蛋白D與一個伴侶CDK 聯手, 使視網膜神經膠質瘤制動蛋白磷酸化並失活,從而使細胞能挺進生長週期的下一個階段。
  在下一個10年裡,有關衝擊細胞表面的信號是如何影響細胞週期鐘的部件,以及週期鍾是如何處理這些相互存在矛盾的信號,作出決定,並向細胞發佈進軍令,對於這些問題,我們將搞清它們的細節·微調週期鍾:DNA腫瘤病毒的生長策略本書的前面部分,我們描述了有一批腫瘤病毒,它們可以感染正常細胞,將這些新的宿主變成癌細胞。這些逆轉錄□病毒對偷來的分子基因加以改造,將後者變成有效的癌基因。 所以它們能誘發癌症。RSV就是這些致癌基因中最為臭名昭著的例子。我們曾講到,RSV的一個祖先攻擊了一個雞細胞,綁架了細胞的src原癌基因,迅速把該基因改造為有力的致癌工具。 對src基因的研究使我們發現了原癌基因,然後引發了人類認識癌症起源的一場革命。
  其他腫瘤病毒致癌的成功途徑截然不同。它們花費了幾百萬年的時間,對自己的癌基因精雕細鑿。RSV這樣的急性子匠人以RNA(核糖核酸)分子形式攜帶基因,而耐心的工匠以DNA 作為遺傳物質。
  DNA和RNA分子都能編碼遺傳信息。 它們的結構幾乎毫無H致,都是由長串的鹼基首尾相連構成。 細胞之所以選擇DNA分子儲存遺傳信息,因為它非常地穩定。但是短命的病毒較少慮及遺傳信息的長期儲存,因此有些病毒採用DN A,有些則採用RNA分子作為遺傳數據庫。
  依照這個標準可以把病毒分屬兩大王國,兩國之間彼此有著明確的邊界線。它們寄生於受感染的細胞方式很不一樣。此外,RNA和DNA腫瘤病毒各自用以將受感染的正常細胞變成癌細胞的策略也全然不同。
  DNA腫瘤病毒的中心議程, 與其他病毒一樣,簡單而明確:它們惟願自身的複製多多益善。儘管感染病毒的某個細胞偶爾會發生癌變,但是病毒的願望只是瓜瓞綿綿、子子孫孫無窮盡,致癌只不過是它們信手拈來的副產品。
  為了順利地實現目標,DNA腫瘤病毒必須侵入細胞,寄生在宿主的DNA複製設施中, 指引它生產出DNA而非細胞DNA的複製□。通過利用宿主細胞的DNA複製設施,這些病毒就可以去組裝自己的那一套設施的麻煩和費用。
  由於人體內大多數可感染的細胞在一定時期總是處於積極生長週期以外的靜止狀態, 所以這種寄生策略也使病毒處境尷尬。由於靜止的細胞關閉了包括DNA複製部分在內的很多生長設施,因此它們對於感染性的DNA腫瘤病毒來說是慳吝的宿主。病毒的當務之急是說服它們的新宿主變得慷慨熱情起來。
  DNA腫瘤病毒憑借它們的絕頂聰明解決了這個問題。病毒在侵入宿主細胞之後,它將誘使其宿主走出靜止狀態、步入積極生長週期。被喚醒的宿主細胞現在開動包括原先一度失活的DNA複製工具在內的生長設施, 以便在生長週期中使用。可是病毒自有其如意算盤: 它先發制人,制止宿主細住胞DNA複製設施的正常運用,而用它來複製自己的病毒DNA.複製出的病毒DNA組合成新的後代病毒顆粒,離開寄生的細胞,完成了病毒的生命週期。通常宿主細胞也會被迫自盡,成為病毒詭計的犧牲品。
  此計的關鍵在於DNA腫瘤病毒激活休眠細胞所採用的機制。 最有趣的策略之一是人乳頭狀瘤病毒(HPV) 想出來的。90%以上的宮頸癌細胞中都有HPV出現。HPV感染和宮頸癌發病的緊密聯繫不僅僅是巧合。長久以來,宮頸癌流行病學一直認為該類癌症屬於傳染病的範疇:女性的性夥伴人數越多,宮頸癌的發病率就越高。無庸置疑,HPV感染是致癌的直接原因。
  HPV一共有幾十種,其中一部分只會導致普通的皮疣。有幾種HPV在宮頸上皮細胞層生長良好。 宮頸上皮組織在遭受幾十年HPV慢性感染之後,偶爾也會出現宮頸癌。 然而,絕大多數感染HPV的婦女並不會患上癌症。儘管多數宮頸癌的發病都有HPV參與其中,可是僅有HPV是顯然不夠的。除了一開始的病毒感染之外,在宮頸上皮細胞顯著癌變之前,它們還必須經歷其他一些低概率的事件。
  HPV利用它的E7病毒癌基因誘使受感染的宮頸上皮細胞開始生長。 E7基因製造的某種蛋白質產物通過抑制關鍵的視網膜神經膠質瘤蛋白,直接干預宿主細胞的生長控制設施,使宿主細胞的關鍵制動設備失靈,不能關閉細胞週期鐘,也不能停止生長。受感染的細胞解脫了束縛,進入積極生長狀態,成為病毒生長的慷慨大方的東道主。
  如前所述,細胞常常以凋亡來對付病毒感染。細胞視網膜神經膠質瘤蛋白的失活, 也會使細胞凋亡。這種反應通常迅速啟動,剝奪了HPV賴以繁衍的獨立宿主,威脅到HPV的生長程序。 因此,**V製造了第二種蛋白質*6,使宿主細胞的產53蛋白失靈,從而阻斷凋亡反應。HPV通過將視網膜神經膠質瘤蛋白和P53腫瘤抑制蛋白統統失活,清除了前進道路上的兩大絆腳石,從而得以在宿主細胞內肆意生長繁殖。
  為加速自身的生長, 其他DNA腫瘤病毒也採用了同樣的手段。有一種猴病毒,叫做SV40, 只製造一種稱作T抗原的癌蛋白,T抗原能夠把受感染的細胞中的P53和視網膜神經膠質瘤蛋白綁在一起,隔離起來。某些品系的人體腺病毒尤其有趣,因為它們能產生不同效果:在自然宿主物種——人類身上,它們會引起普通的上呼吸道感染, 在非自然宿主如倉鼠和大鼠身上,它們能引起腫瘤。與其他DNA腫瘤病毒一樣, 這些腺病毒也製造癌蛋白,把視網膜神經膠質瘤蛋白和P53腫瘤抑制蛋白全部失活,幫受感染的宿生細胞解脫生長束縛,將它們變成病毒複製的絕佳環境。
  對付宿主的凋亡, 腺病毒還有另外一手。它攜帶的另一種類似細胞BC2癌基因的癌基因,能夠阻斷凋亡反應。這一把確保宿主細胞不至於夭折,壽命長到足夠病毒完成整個生長週期和複製週期以傳宗接代。
  也許因為腺病毒對於繁衍和殺滅受感染的人體細胞這一行非常拿手,腺病毒和人類的癌症沒有相關性。可是在齧齒動物身上,腺病毒照常誘使受感染的細胞生長,開始一輪生長和複製。然而在這些非自然宿主細胞內,病毒接下去並不能順利地完成病毒複製和殺滅細胞的回合。這些受感染的齧齒動物細胞被留下性命,和細胞中能有效刺激生長的病毒癌基因共存。這就是它們成為腫瘤細胞的原委在西方, 只有一小部分癌症是由病毒感染引起的。 可是在過去20年中,研究DNA腫瘤病毒的生命週期, 尤其是SV40和腺病毒,為科學家們打開了一扇的窗戶,從而得以研究細胞週期鐘的內部活動,似乎所有人類的癌症都會損及細胞週期鐘。
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  第十五章 前路多艱:腫瘤的發育
  在今天的美國,約有40%的人在一生中的某個時候會患上癌症,其中一半可以治癒,另一半則終將不治身亡。在20世紀90年代中期,僅在美國一地,每年就有50萬條性命喪於癌症之手。從某種意義上說,這個數字高得駭人。人體在這種惡疾面前似乎太不堪一擊了。但從另一個角度看,事情還沒那麼糟。三分之一的癌症死因可歸咎於煙草製品尤其是香煙的消費。十分之一的死因是結腸直腸癌,主要由不良膳食結構尤其是大量攝入肉類和動物脂肪引起。只要遵循低脂肪、低肉類的膳食結構,遠離煙草製品,美國人可以把他(她)因癌症喪生的風險降低一半,也就是說因癌症死亡的風險只有十分之一。一些流行病學家確信,只要嚴格遵守低脂、素食的膳食結構,包括大量食用新鮮蔬菜和水果,可以更多地降低風險。
  對許多腫瘤生物學家而言,10%的癌症死亡風險似乎微不足道。這種樂觀態度來源於下列統計數字:在人類70年甚至更長的一生中,人體會產生10個細胞,多如恆河沙數。這10個細胞將成長、分裂,歷經各自的細胞週期。每一次分裂都可能是一場災難;細胞週期的複雜性為災難的萌生提供了太多的可能。
  綜合這些數字,可以導出一個非常有趣的見解:有10個人,他們每人的生活方式都高尚且健康、 無懈可擊,他們一共會經歷10『』次細胞分裂,但只有1個人會喪生於癌症。每10次細胞分裂中只有1次致命的癌變。這個比例實在不壞。
  通觀全書,我們為這個令人欣慰的結果提供了很多種解釋。在細胞意圖形成腫瘤的道路上,關山阻隔,人體設置了數不清的障物。正是這些路障將這種致命的惡疾限制在極低的水平上。
  細胞必須次第越過這些絆腳石,經過複雜的多步進程,才能順利完成徹底的癌變。障礙有很多種。最突出的就是細胞的信號系統,它峻拒一切由於某個癌基因的激活或者某個腫瘤抑制基因的失活引起的混亂。
  為什麼一個細胞必須經過多步遺傳改變才能脫離正常的生長模式,理由在於細胞信號系統的精妙複雜。系統經過精心的設計,以抗拒由於某個部件出現功能障礙時的失衡。因此,某個癌基因的激活或者某個腫瘤抑制基因的失活,對細胞的繁衍常常只有微弱的影響。
  路遠且長,險阻重重。即便癌基因勝利俘獲了一個細胞,仍會觸發細胞的凋亡自殺程序,使癌基因美夢落空。即使通過這樣那樣的策略躲過了凋亡,前面還有細胞老化和危象的威脅;只有當細胞通過危象,突破必死性障礙,它和它的後代才有機會形成致命的腫瘤。
  可是到了這個時候,道路仍不平坦。許多研究人員相信免疫系統會築起一道防線抵禦腫瘤的發育。例如,有一群叫做自然殺傷細胞(NK)的白細胞,它們似乎專司識別和殲滅變異的細胞。儘管在培養皿中可以清楚地看到NK和癌細胞遭遇時的細胞殺滅現象,但是,NK戰士在活體組織中能否抵禦腫瘤還有待證實。NK細胞潛在的抗癌功用仍需進一步的研究。
  阻擋癌變的障礙組合迫使演化中的癌前細胞經過多次遺傳改變,每一次改變都是為了規避或者勝過這個或那個障礙。每一種突變,通常都會影響某個原癌基因或者腫瘤抑制基因,都是一個罕有的事件。由於癌症需要集眾多事件的合力,而在人類平均壽命週期內,這些事件不太可能全部發生,所以癌魔通常難以橫行無忌。渴望鮮血即使這一小撮腫瘤細胞過關斬將、一路順風,可是還有其他困難擋道。與所有的人體細胞一樣,形成早期腫瘤的細胞也需要來源充足的養分和氧氣。同時,它們還必須不斷地清除二氧化碳和代謝廢物。
  只要腫瘤細胞群仍處在較小的規模——直徑小於1毫米——它就可以靠擴散來解決給養和排泄這兩個後勤問題。癌細胞或者它的正常細胞鄰居釋放的分子都能夠很容易地擴散出這點短距離。 可是,一旦細胞簇長到直徑有1毫米大小,分子擴散就遇到了困難。現在擴散已不再能給細胞提供充足的養分和氧氣了,也不能迅速清除廢物。不久,細胞簇中充斥著排泄物,細胞們飢腸轆轆,內外交困。如前所述,這些缺氧細胞常常死於P53引發的凋亡。
  窒息和代謝中毒引起的細胞死亡率接近細胞的再生速度。細胞繁殖的收益被自然減員所抵消,所以腫瘤細胞簇的體積保持不變。腫瘤細胞群落也許會幾年甚至幾十年地處於停滯狀態。
  分裂而後或餓斃或窒息身亡,腫瘤細胞群必須突破這種無效週期才能具有致命的威脅性。要勝利闖關,細胞隊員必須有高度創意:它們必須發明一條獲取養料、排泄廢物的更好的路子。
  答案是發展自己的血液循環系統。當這一夥腫瘤細胞餓得奄奄一息時,它的正常細胞鄰居們卻享用著充足的養料的氧氣供應,因為後者和體循環系統有著密切的聯繫。與腫瘤細胞群不同,正常組織內密佈著毛細血管網。這樣密集的毛細血管使得組織內的每個細胞都能直接通達臨近的一條毛細血管。這些微型通道,儘管寬只夠一列紅細胞魚貫通過,卻能為全身所有的積極代謝組織提供給養、排除廢物。
  毛細血管也是由細胞組成的。這種上皮細胞精於柔體雜技,能夠平放身體而後曲成管狀。這些管狀細胞首尾相連組成毛細血管。正常組織中的細胞釋放出專門的生長因子,刺激上皮細胞敬業樂群,確保毛細血管的完好。如果某些細胞處在缺氧狀態,它們會釋放出血管內皮生長因子(VEGF),促使內皮細胞增殖形成新的毛細血管。如果沒有這種刺激,上皮細胞不會不辭辛勞地在組織內部的間隙形成密如蛛網的血管網。
  要超越1毫米直徑界限, 癌細胞群必須想出辦法來增加內部的毛細血管。波斯頓外科醫生朱達·福爾克曼(Judah Folkman) 花了20年的時間才搞清楚癌細胞的計謀。癌細胞簇中的一些成員,模仿周圍的正常細胞,學會了分泌生長因子、從附近組織中吸引內皮細胞、促使這些內皮細胞增殖的本領。毛細血管伸入癌細胞群內部,最後,腫瘤細胞簇可以直接獲取富含養分和氧氣的血液。現在,細胞群可以迅速挺進了。它們多年的增殖夙願,飽經挫折,終於如願以償了。癌細胞的數量呈現突破性增長的勢頭。
  因為癌細胞釋放的生長因子刺激血管的形成,即構建血流通道,它們常被稱為「血管形成因子」。這些因子包括VEGF和bFGF(鹼性成纖維生長因子)。腫瘤細胞群的終極勝利同它刺激血管生長的能力有著密切聯繫。只要細胞簇的成員開始釋放大量的血管生長因子,幾個月之後,它們的後代細胞就能形成密佈毛細血管的腫瘤;這些腫瘤能夠迅速生長、廣泛擴張。如果腫瘤不具備發達的毛細血管網,它的進展就會緩慢得多,通常患者的預後也比較好。有些內科醫生也確實是依據腫瘤樣本中有無密集的毛細血管網來判斷腫瘤的發育階段,預測它們的未來趨勢。
  腫瘤細胞究竟如何獲得這種生成內部血管的能力,仍然令人大惑不解。估計是細胞中發生了某些基因突變,使得血管形成因子噴薄而出,再由這些因子為腫瘤的長期擴張鋪平道路。星火燎原在直徑1厘米的瘤塊中包含的細胞數量可以達10億之多。 猛一看,這個數字真是太大了。 但是,比起人體細胞的總數,這個數字則相形見絀—一後者是前者的1萬倍。大多數致人死命的腫瘤要比它大得多。
  癌症死者當中,只有不到10%的人死於在原發地茁壯成長的腫瘤。大多數情況下,是由轉移灶充當殺手的角色,即那些離開原發灶、在人體別的地方安營紮寨的癌細胞遠征軍。正是這些新移民,確切地說是由它們播種的新腫瘤,常常致人死命。
  產生癌細胞遠征的轉移過程極其複雜。首先,腫瘤原發灶中的細胞必須突破其生長的障礙物。這些路障在腫瘤中最為明顯,構成腫瘤塊最大的部分。癌症源自上皮細胞,上皮細胞構成許多內臟的腔道內壁和皮膚的外層。上皮細胞層下有一層蛋白質結構網,即分隔上皮和結締組織、血液循環的「基膜」。基膜是試圖離開腫瘤母體的癌細胞遇到的第一道路障。
  在通常情況下,細胞難以穿透完好無損的基膜,任何試圖透過基膜的進攻只能在基膜破損時發起。腫瘤細胞釋放出一些□,劈開構成基膜網的蛋白質。一旦基膜網瓦解,腫瘤細胞就能通達皮下組織。此處,它們也許還要通過瓦解細胞才能侵入和破壞前進道路上的障礙物。
  癌細胞的侵略依賴於它釋放蛋白□的能力,蛋白□專門把蛋白鏈劈成小段。與形成血管一樣,分泌蛋白□也是腫瘤細胞在腫瘤發育多步進程的後期學會的招術。正常細胞形成和修復正常組織時,在複雜的建設組織的過程中,需要用到蛋白□。正如我們推測的,這些蛋白□的釋放和使用受到嚴密控制。擴張的腫瘤細胞顛覆了控制權,然後濫用蛋白□;它們不是審慎地斟酌用量,而是讓蛋白□在周圍環境中氾濫成災。
  通過病理學實驗,很容易發現腫瘤組織中蛋白□含量的升高。只要外科醫生給病理學實驗人員一小片腫瘤組織,他們就能預測腫瘤的發展趨勢,這是他們的看家本領。與出現密集的毛細血管網一樣,腫瘤樣本中高濃度的蛋白□對患者而言,不是個好兆頭。它們意味著腫瘤細胞經過摸爬滾打,已經掌握了破壞鄰近組織的竅門,而且因此可能會蔓延到更遠、範圍更大的地區。
  在最初穿透基膜的小步侵略時,腫瘤塊只有微小的擴張;在上皮腫瘤的病例中,局部腫瘤塊稱作原位腫瘤(Carcinoma in situ) .但是,侵略細胞卻因此和通往遠方的高速公路網建立了密切聯繫。有些腫瘤細胞以血管作為移民路徑;另一些則選擇了淋巴管。在這兩種情況下,單個細胞或一小簇細胞會脫離腫瘤母體,沿管道漂流,在遠處的某個地方上岸。
  這些冒險者面臨的幾乎都是滅頂之災。它們必須活著渡過循環系統的驚濤駭浪。它們必須攀上淋巴管或者血管的峭壁陡崖,掘穿管道的保護層,進入底層組織。在進入之後,這些細胞先鋒隊員還必須設法在受到各方排異的環境中茁壯成長。
  結腸癌的遷徙細胞常常在肝臟落戶。乳腺癌細胞在骨骼處找到了機會。肺癌細胞有可能轉移到腦部。每到一個新環境,這些細胞移民都面臨著嚴峻的挑戰,它們將遭遇生長因子和身體結構不友好的對待。
  當此時,即在腫瘤發育的後期,腫瘤細胞的基因組已經變得極為浮躁不穩。這種不穩定性導致腫瘤細胞群在總體上巨大的遺傳多變性。不斷產生新的突變基因組合,並且不斷接受考驗。正如達爾文的進化理論,少數恰好擁有特別有利的基因的細胞,將贏得戰爭。在腫瘤發育的後期,能夠帶來侵略能力或者轉移能力的突變基因極為搶手。
  只有少數腫瘤細胞通過隨機突變獲得了這些基因。絕大多數細胞移民經不住漫漫遠征途中的風霜雨雪和新居的惡劣環境,因此它們的殖民企圖只好以自取滅亡告終。此時,腫瘤母體已得到極大發展,足以不斷派遣大量的偵察隊員執行這種任務。珠積寸累,水滴石穿,只要不斷努力,幾乎無望的使命終將得以完成。因此,在遠方的某個地點,終將建立起一些新的殖民地,並不斷壯大。遲早,這些轉移灶要開始危及它們扎根的宿主組織的功能。只有到了這個時候,死亡的陰影才會籠罩在癌症患者的頭上。
  對所有這些步驟的原理,我們所知不多。當轉移細胞在淋巴管或血管中流動時,它們的表面有某種受體分子使它能夠攀附在血管壁上。這些錨受體有很多種。不同的錨鏈使轉移細胞能與不同的分子環境相結合。錨受體的多樣性和複雜性妨礙了我們搞清楚它們的運作機理。
  我們對轉移灶仍然只有一鱗半爪的認識。指引大多數癌細胞遷徙的原理,與指引黑脈金斑蝶的一樣,都神秘莫測。對於癌症研究人員而言,轉移灶的發展進程還是未知的領域,很大程度上是一片未經開發的處女地。
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  第十六章 否極泰來:運用癌症起源的知識,發展新療法
  始於20年前的科學革命一直持續到今天。我們已經知道了許多能夠引起癌症的無形的力量。既然我們理解了很多種癌症的起因,我們應當可以阻止疾病的發生,即便發生了癌症,我們也應能夠對付並治癒癌症。我們已經祭起了遺傳學和分子生物學的武器來對付這種最複雜的人類疾病。儘管癌症之謎仍有不少疑團,但是一個完滿的答案已經凸顯出它的輪廓。現代分子生物學的研究方法再一次得到確認:將複雜的問題化整為零,使它變成簡明可解的各個部分,然後導出清晰的、顛撲不破的真理。僅僅是短短的20年時間,癌症起源問題不再是眾說紛壇、莫衷一是,今天,對人類癌症背後的神秘力量,研究者們不僅可以作出細緻入微的描述,而且已經被公眾廣泛接受。
  這次革命的主要結論是:癌症是一種因基因受損導致的疾病。現在,我們已經瞭解了許多涉案基因——癌基因和腫瘤抑制基因的特性。它們在細胞中活動,操縱著細胞的行為;細胞以形成腫瘤來回應。無疑,還有很多與癌症有關的基因尚需借助基因克隆技術來識別和分離。許多基因影響細胞行為的途徑仍有待揭示。
  我們知道誘發癌症的因素直接或間接地促進基因突變。我們知道人體腫瘤的形成需要一系列的突變,每一次突變擾亂的都是一種不同的細胞生長控制基因。我們還知道,包括維護和修復缺陷在內的損害細胞基因組的完整性的過程,有力地影響著癌症的發病率。
  發現不同的生長控制基因,促使我們探索每個人體細胞內部的複雜的決策系統。100多年來, 生物學家記載了細胞形形色色的行為。細胞的所作所為似乎有自己的邏輯,操縱在隱藏於細胞深處的亞微觀生命力量手中。我們現在用關鍵的信號處理蛋白來理解細胞的邏輯,正是這些蛋白決定了細胞對大量刺激物的反應;它們組合成一個精密的信號處理系統,每個星期裡,我們對這個系統的線路圖都有新的認識。它的規劃——它的互聯關係和組成部件的活動——決定著細胞的一舉一動。
  對於致力於理解癌症的人們,有關信號處理系統的認識將會為他們提供終極答案。在任何一個細胞的隱秘角落,除此以外沒有更深入、更精妙的機制了。答案都在這裡,或者將很快在這裡露面。而20年前,我們還對此一無所知。
  這方面的研究使我們發現了人體細胞的心臟和主宰——細胞週期鐘。作為細胞命運的主宰,它作出生長或分化的決策。儘管對細胞週期鐘的探索還處在起步階段,但我們已知,在絕大多數乃至所有類型的人體腫瘤中,細胞週期鍾都會遭到損害。在這個領域,我們也已經描繪出清晰的輪廓,但是還有許多關鍵的細節需要充實。
  家族性癌症綜合征在受孕的一刻即已注定,散發性癌症則是個人一生中隨機發生的遺傳意外的結果。在我們過去10年間發現的基因中,其中很多基因為我們在這兩類癌症間架起了橋樑。這兩類癌症並非如常人想像的涇渭分明,而是一組共同基因受損的表現,差別只在卵子受精前與後的損害發生時間的不同。防患於未然本書中講述的大量信息對於癌症死亡率將有什麼明顯影響呢?道理很簡單,要治癒某種疾病,最常從弄清病因著手。因此,我們最近獲得關於基因和蛋白質的知識,將引領我們征服癌魔。可是,癌症最根本的起因實際並非深埋於個體細胞內部,而是遠在環境、在我們攝取的食物、吸入的香煙之中。在顯著降低癌症發病率之前,我們必須強調,這些才是癌症的禍根所在。基因和蛋白質不過是為虎作倀僅此而已。
  過去200年中, 人類其他主要疾病的防治為我們樹立了鮮明的例子:降低死亡率,要依靠個人衛生、營養條件的改善,要獲取乾淨的水源,開展防疫運動。擴展開來,癌症死亡率的大幅度降低,同樣要依靠預防,而非一味尋找新的治療方法。
  降低癌症死亡率,主要依靠識別和消除癌症的不同病因——尤其是膳食結構和生活方式的某些方面。這其中許多屬於流行病學家的職責範圍。我們也的確從流行病學家那裡獲益匪淺。他們確立了問題的框架,明確了範圍、廣度和深度。他們還使我們省悟風靡某些小圈子的兩大觀點:癌症流行病在工業化的西方氾濫成災,而絕大多數病例可以追溯到空氣和食物中的化學污染。
  除開乳腺癌以及與煙草有關的癌症以外,在過去半個世紀中,儘管環境污染在顯著加劇,絕大多數癌症的發病率仍保持平穩。至多只有百分之見的癌症能夠歸咎於人為的環境因素。 1930年,美國年度癌症死亡率為每10萬人中有143人。到1990年, 這個比率上升到每10萬人中有190個。人口年齡分佈的變化,以及我們反覆提到的癌症發病具有很強的年齡依賴性這一事實,上述數字已把這兩點考慮在內。
  癌症死亡率的這種年齡校正的增長,幾乎都直接源自煙草消費。到20世紀90年代, 男性肺癌死亡率長達一個世紀的增長勢頭呈現逆向發展。 除開肺癌部分,在1950年到1990年間,經年齡校正的癌症死亡率總體上下降了14%。
  乳腺癌的死亡率有小幅增長——在1960年至1990年間上升。了約10%。該病發病率的增長勢頭要猛烈得多,但是,主要通過外科手術,大部分乳腺癌病例可以治癒。乳腺癌的病因眾說紛紜,有一種觀點很快贏得了充分的證據。它把乳腺癌發病率的增長主要歸咎於現代的營養和生殖習慣,兩者相結合導致女性在一生中經歷的月經週期數不斷增長。還有一個因素則使人困惑,即早育有護作用,早育似乎使乳腺組織能夠抗拒此後可能發生的癌症。過遲生育則會導致乳腺癌發病率的攀升。
  大約半數癌症和飲食有密切關聯,可是絕大多數食物鏈中的致癌成分難以確定。西方的膳食結構導致其結腸癌的發病率比非洲中部某些地方高上10~20倍。一個可能的原因是,西方人飲食中肉類和脂肪的比例很高。烹調方式對癌症發病率也有明顯影響;當肉類尤其是紅色肉類被高溫加熱時會產生強力致癌物。亞洲亦受到與膳食結構相關的癌症高發率的困擾。日本人的飲食習慣致使其民眾胃癌發病率比美國人高出6倍。曬制、發酵、煙熏食品很有可能也是癌症的病因。
  植物性食品是一把雙刃劍,因其既有致癌成分,又有抗癌成分。蔬菜提供的維生素如維生素A、 C、E,能夠中和某些重要的致癌物質,如正常細胞代謝產生的氧化劑和自由基。另一方面,有一些植物成分與癌症發生呈正相關。為了防止昆蟲天敵的騷擾,植物發展出精密的化學防禦系統。其中就有埃姆斯測試中記錄在案的有效誘變成分。埃姆斯也舉了一個例子,即某個芹菜新品繫在生長過程中所需的合成殺蟲劑比其他品系要少;抗蟲害能力的上升與該種芹菜體內的某種強力誘變劑比常規上漲了10倍有關。
  與其他所有植物一樣,芹菜體內含有幾十種致癌和抗癌成分。可是芹菜只不過是經常出現在餐桌上的幾十種植物中的一種,每一種植物都為我們的飲食提供自己的或簡單或複雜的有機成分。在這些天然成分的混合物與它們對人體代謝的影響之間,有著錯綜複雜的相關性。要確定哪些普通天然食物使我們體魄強健、安享天年,哪些則會損身折壽,還需要花上幾十年時間研究。
  儘管山重水復,但還是有一些結論已經嶄露頭角。如前所述,現代癌症當中,幾乎有一半能夠通過避免吸煙、高脂肪、高肉類飲食來預防。可是剩下的那一半呢?無疑,未來的幾代人仍不能擺脫癌症的魔影,即使是那些生活方式最無可指摘的人也在劫難逃。我們該如何對付這些似乎防不勝防的腫瘤呢?利用基因和蛋白質對付癌症即使我們—一確定了所有的外部致癌因素,人類也永不可能完全遵照流行病學家的建議。而且,更重要的是人體的極端複雜性表明了癌症的不可避免。所有複雜的機械或遲或早都將崩潰。只要有足夠的時間,沒有人可以逃出癌症的手心。此刻,只有新發現的基因和蛋白質可以力挽狂瀾、救人於危難之中。它們使人類可以對付如影隨形的癌症。
  癌症的早期發現愈來愈顯出重要性。早期發現和切除腫瘤塊可以治癒癌症。但是早期發現面臨兩大困難。首先,在癌細胞群還很小的時候,我們就必須找到它。如前所述,直徑1厘米的腫瘤不到人體的001%。當前幾乎很少有哪種生化方式可以靈敏到這種程度,偵知這樣微小的物質結構。
  其次,癌細胞,尤其使腫瘤發育初期階段的癌細胞,在幾乎所有方面都和正常細胞惟妙惟肖。要找出癌細胞的不同之處,任務繁重,令人氣餒。幾乎所有曾被稱作「腫瘤獨有」的蛋白質,後來在人體的某個正常組織中也有發現。
  儘管困難重重,但是發現腫瘤的途徑中,最有吸引力的還是識別癌細胞獨有的基因和蛋白質。突變癌基因、腫瘤抑制基因和它們的蛋白質產物躍入人們的眼簾。約有四分之一的人體腫瘤中出現突變的ras癌基因。它擁有正常細胞所沒有的DNA序列,而且使得ras蛋白質產物具有獨一無二的非自然結構。
  有鑒於此, 一些研究者試圖在結腸中尋找帶有突變的ras癌基因的細胞。由於腫瘤細胞和正常細胞一樣都會不斷地大量脫落,進入排泄物,這項工作被大大簡化了。 約翰·霍普金斯大學的戴維·西德蘭斯基(David Sidransky)憑借一項超靈敏的DNA分析技術,在糞樣裡發現了突變的ras基因。儘管這項技術仍須改進,高敏感度,但是它帶來的長期前景已經相當明朗:它能使人們發現在其癌變過程中的結腸腫瘤,這時還來得及通過手術治療。
  最終,包括膀胱,子宮和肺在內的其他中空器官處的腫瘤或許也能應用這種方法。上述每一種器官中,細胞都會脫落到器官腔內。在尿液中可以發現脫落的膀胱細胞,在支氣管上部粘液中可以發現脫落的肺細胞。與結腸部位一樣,對脫落細胞進行分析提供了癌症早期發現的可能,增加了痊癒的機會。
  在人類癌症的發病中,家族性腫瘤佔有顯著的席位。一些研究者估計,約有10%的人類癌症源自遺傳基因。能否預測癌症的先天易患性,也是早期發現的一個非常有價值的方向。
  在結腸癌中, 家族性肉瘤和HNPCC綜合征合計佔到所有病例的10%以上。乳腺癌中也有同樣比例與BRCAI、BRCAZ兩種等位基因的遺傳突變相關。在未來的10年,人們將發現,幾乎每一種普通癌症中都有一部分是由特定基因,通常是腫瘤抑制基因的遺傳突變引起的。
  在少量組織樣本中發現突變基因的技術正在突飛猛進。很快,只要幾滴血液,就能發現是否具有引起對某種癌症易患性的遺傳突變基因。針對那些某類癌症異常高發的家族,同樣的分析將用於產前診斷。這些測試將能夠區分家族中的高危人群和那些僥倖逃脫厄運的成員。被發現處於危險之中的家族成員有必要接受終身監護。在包括家族性肉瘤和乳腺癌在內的生死攸關的病例中,患者也許能痛下決心,在惡性腫瘤露面之前即把靶器官切除。
  但即便是這些有效的遺傳技術,它們提供的保護仍是不完整的。對癌症的先天易患性進行徹底的全民普查,無論在經濟上還是統計上都缺少可行性。即使採用最先進的篩查技術,絕大多數的小型散發性腫瘤還是會成為漏網之魚。因此,我們還是會不斷碰到許多只能在體形碩大、症狀明顯時才能發現的腫瘤。所以,就目前而言,抗癌療法的能力和局限性成為生與死的分界線。過去10年中,很多類型的腫瘤患者,其長期存活率沒有多大起色。只有發明出一種全新的治療方法,才能有進一步改善。
  在這個領域,本書述及的基礎分子研究將為我們帶來豐厚的回報,儘管這些回報的到來還須假以時日。在弄清癌細胞傳導缺陷的過程中,研究者發現很多基因和蛋白質可以成為新一代抗癌藥物的很有魅力的攻擊目標。
  新一輪藥物研製的浪潮已經撲面而來。製藥公司正在研究中的某些成分,在阻斷細胞產生功能完善的ras蛋白質方面顯示出巨大的活力。 最讓人驚訝的是這些藥物的特性,它們對腫瘤細胞的生長有極大的影響,但對正常細胞只有相對很小的衝擊,儘管我們知道正常細胞的生長和存活離不開ras蛋白的正常形式。
  研究者證實單克隆抗體也有效果。小鼠身上製造的這些抗體能夠與特定的人體蛋白質緊密結合,對其他所有蛋白質則無動於衷。它們是一貫正確的定位工具。在乳腺癌細胞的表面,受體EGF和erb BZ/neu蛋白質異常密集,研究者已經製造出一些專門與這些受體蛋白質產生反應的抗體。
  可以從兩方面應用這些抗體。首先,它們可以與放射性微粒相結合。把抗體注人患者體內,它們能夠找到表面密佈某種該類受體的細胞,使輻射集中在腫瘤區域。採用計算機成像設備可以掃瞄到這種輻射, 使得像CAT掃瞄儀這樣的常規成像技術無法顯示的腫瘤原形畢露。 其次, 可以把毒素和抗體結合運用。這樣抗體就成了「激光制導炸彈」,能夠引導毒素襲擊腫瘤靶細胞。
  該理論雖說令人神往,但是,由於在正常細胞的表面也分佈有這種受體靶蛋白,儘管數量較小,單克隆抗體的這兩種應用方式趨於複雜化。因此,恰好具有抗體的某些受體靶分子的正常細胞,也難逃毒素抗體的轟炸。採用輻射定位,抗體也許能成功地勾勒出腫瘤的輪廓,但是,正常細胞擁有的靶抗原還是會干擾成像,使手術醫生給腫瘤定位的努力付諸東流。
  癌症化療的最大的革命,來自對凋亡的重要性的最新認識。許多化療藥物成功誘使腫瘤細胞開始編程性死亡。 由於P53蛋白使許多細胞產生對促凋亡藥物的易感性, 未來的腫瘤學家可以在查明p53基因在腫瘤中的遺傳地位之後,再制定某種化療方法。各自在腫瘤形成中的作用。然而絕大多數腫瘤是基因群體聯手作用的結果,而非基因單槍匹馬所為。將來,研究者可以運用新的數學方法搞清多基因癌症的起源, 即基因群聯手促使癌症形成的過程。只要10~u年的時間,我們就可以比較準確地預測個人罹患大多數腫瘤中缺少功能正常的p53, 因此腫瘤細胞對目前應用的化療缺乏敏感度。為了發現新的抗癌方法,研究者必須重視這些腫瘤,也許他們能夠發展出某種方法, 使得腫瘤細胞中即便不存在功能正常的p53蛋白質,也能被誘發凋亡。這就使我們不能不重視控制凋亡反應的細胞系統。 bC八2原癌基因只是12種或更多種調控凋亡反應的基因之中的一種。很多基因具體扮演的角色——啟動子抑或凋亡桔抗劑——一還有待進一步研究。一旦我們搞清了系統的邏輯,我們就能找出新的促使包括癌細胞在內的細胞自殺的方法。我們對研製出全新的抗癌方法很有信心。日新月異到下一個世紀的第二個10年結束時,細胞信號系統的細枝末節都將會大白於天下。在細胞接收和處理影響生長和分化的信號系統中,每一個信號轉導蛋白都將各得其所。
  到那時,將有一批才華橫溢的新人承擔起癌症研究的重任。擅長於分析複雜的多元系統的數學家將向生物學家解釋細胞內部的微型電腦的實際運作情況,他們將告訴我們細胞的工作思路以及它在腫瘤演進途中叛變的過程。
  直到最近,尋找控制細胞生命的基因和蛋白質仍然依賴於解決那些令人望而生畏的實驗問題的臨時辦法,然後再由別無選擇的生物學家拼拼湊湊。儘管偶然的發現一再地為巨大的謎團澄清了某些片段,但是,持久穩定的進展還是無影無蹤。因此絕大多數研究人員如墮煙海,都在漫無目的地搜尋。循著令人心動的蛛絲馬跡,但披盡黃沙仍未有真金。只有當數以百計的獨立研究組各自取得了一些零碎的進展之後,綜合起來才能產生顯著的進展。憑借無數研究人員的共同努力,我們才獲得了豐富的信息。
  很快,這一切都將發生翻天覆地的變化。在未來的日子裡,我們將以更系統的方法理解細胞聚合的方式。人類基因組工程,即在世界範圍內對人體細胞擁有的全部基因進行合作篩查的一個項目,將會推動研究工作的進步。我們很快就可以知道人類基因組究竟擁有8萬個基因還是10萬個基因了。 基因鹼基序列將給基因在細胞生命中扮演的角色提供大量線索。
  直到最近,尋找腫瘤抑制基因,包括那些引起對癌症先天易患性的基因,仍被視為畏途,費時費力,苦不堪言。採用的技術不僅不精密,而且要耗費大量人工。要找到關鍵的基因幾乎是大海撈針。只要我們詳盡瞭解了人類基因組,腫瘤抑制基因的隊伍會迅速壯大。只須10年時間,我們就能識別幾乎全部的腫瘤抑制基因,並且搞清它們各自在絕大多數癌腫中的作用。
  我們還將運用其他技術。所有的人都攜帶著影響機體對不同癌症易患性的基因。絕大多數病例中,是這些基因在微妙地影響著人體對強力致癌物的解毒功能、人體DNA秩序的效率以及人體能否有效殺死癌變途中的叛逆細胞。 由於人類是一個遺傳上異彩紛呈的物種,每一個人擁有的基因組都是不同的。因此,任何一種癌症的出現,都是一大群不同基因交互作用以及隨機事件共同影響的結果。
  當前,癌症遺傳學家正致力於弄清單個基因的角色以及它們各自在腫瘤形成中的作用。然而絕大多數腫瘤是基因群體聯手作用的結果,而非基因單槍匹馬所為。將來,研究者可以運用新的數學方法搞清多基因癌症的起源,即基因群聯手促使癌症形成的過程。只要10~15年的時間,我們就可以比較準確地預測個人罹患各種多基因癌症的危險度。 由於數據處理和DNA序列分析自動化方面的巨大進步,這些預測工作將又快又便宜。
  基因定位人員展示的基因長卷並非萬應靈丹一覽無遺。 目前, 識別蛋白質的DNA序列還不能預測大多數蛋白質的三維結構。 這個問題在新世紀的第一個10年內肯定能得到解決。隨之而來的是,我們無須直接對蛋白質進行生化分析,就能預言很多蛋白質參與癌症進程的運作方式。
  儘管信息處理和分析發生了巨變,但生化學家和遺傳學家手頭的工作仍處於中心地位。他們要理清細胞內部不同蛋白質之間的聯絡方式。技術再次創造了奇跡。已經部分應用的基因克隆技術是一種有用工具,它將向我們揭示伴侶蛋白在細胞內部質液中的交互作用,以及這種交互作用是如何形成巨大的通訊網絡,使細胞決定生長、分化還是死亡。
  最後,製造新的抗癌藥物的方法將徹底改觀。直到最近,人們仍然在由無數不同的化學成分組成的大藥庫中篩選極少數具有有效抗癌功用的品種。這些搜索耗費的人力物力難以估量,而且它們缺乏有關癌症形成的分子機制知識的指引。
  藥物的研製工作將在兩方面徹底改觀。篩查工作將日益交託給自動控制裝置——這個潮流已經開始。研製的新藥將以癌細胞內部獨有的蛋白質作為攻擊目標,不會殃及無辜。這些蛋白質的結構將指引藥劑師們設計出專門搗毀其功能的藥物。擊垮關鍵的致癌蛋白質,將不再是碰運氣的事。
  新的「合理化藥物設計」將迅速導向有效的抑制劑。隨著我們對正常細胞和癌細胞代謝認識的深入,我們就有可能設計出具有高度選擇能力的藥物,它們只襲擊癌細胞,對正常組織細胞則相對無害。癌症治療中的極為難受的副作用將得到緩解,甚至得以根除。
  取得這些成就的人們,將會把20世紀最後25年內的這些發現當做陳年遺跡。但此刻,我們完全可以以別樣的眼光看待這一切。我們可以驕傲,因為我們經歷過奠基的歲月。是我們劈開巨大的混沌,打開新知的大門。我們走過的是激動人心的年代。
  亦凡公益圖書館(shuku.net)回目錄

<<細胞叛逆者>> 〔完〕

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